La degeneración de la retina es una retinopatía que consiste en el deterioro de la retina [1] provocado por la muerte progresiva de sus células. [2] Hay varias razones para la degeneración de la retina, incluida la oclusión de arterias o venas, retinopatía diabética , RLF / ROP ( fibroplasia retrolental / retinopatía del prematuro ) o enfermedad (generalmente hereditaria ). [3] Estos pueden presentarse de muchas formas diferentes, como problemas de visión, ceguera nocturna , desprendimiento de retina , sensibilidad a la luz, visión de túnel y pérdida de la visión periférica.a la pérdida total de la visión. [4] De las enfermedades degenerativas de la retina, la retinitis pigmentosa (RP) es un ejemplo muy importante.
Los trastornos degenerativos retinianos hereditarios en humanos exhiben heterogeneidad genética y fenotípica en sus causas subyacentes y resultados clínicos. [a] [6] [7] [8] Estas retinopatías afectan aproximadamente a una de cada 2000 personas en todo el mundo. [5] Se ha atribuido una amplia variedad de causas a la degeneración de la retina, como la alteración de los genes que participan en la fototransducción , la biosíntesis y el plegamiento de la molécula de rodopsina y el soporte estructural de la retina. [7] Las mutaciones en el gen de la rodopsina representan del 25% al 30% (del 30% al 40% según [9] ) de todos los casos de retinosis pigmentaria autosómica dominante (adRP) [6] [10] [11] [12] en Norte América. [13] [14] [15] Existen muchos mecanismos de degeneración de la retina atribuidos a mutaciones de rodopsina o mutaciones que involucran o afectan la función de la rodopsina. Un mecanismo de degeneración de la retina es la sobreexpresión de rodopsina . Se encontró que otro mecanismo, por el cual una mutación causaba una rodopsina truncada, afectaba la función de los bastones y aumentaba la tasa de degeneración de los fotorreceptores . [9]
Muerte de células fotorreceptoras
La muerte de las células fotorreceptoras es el resultado final de la degeneración de la retina. Sin el funcionamiento adecuado de las células fotorreceptoras, la visión no es posible. Se ha atribuido la pérdida irreversible de estas células como causa de ceguera en muchos trastornos degenerativos de la retina, incluida la RP. El mecanismo exacto de muerte de las células fotorreceptoras no se comprende con claridad. [6] [16] Entre las posibles causas se encuentra la endocitosis de complejos estables formados entre la rodopsina y su proteína reguladora arrestina en ciertos mutantes. [6] Varios estudios también han documentado que la sobreexpresión de la propia rodopsina (se ha demostrado que las mutaciones en los genes involucrados en la terminación de la actividad de señalización de la rodopsina causan degeneración por activación persistente de la cascada de fototransducción [17] ) causa la muerte de las células fotorreceptoras y inducen la pérdida de células fotorreceptoras en animales transgénicos que expresan rodopsina truncada. Otro mecanismo más puede ser la respuesta prolongada de los fotorreceptores y también la desactivación anormal de la rodopsina puede inducir el acortamiento del segmento externo y la muerte eventual del fotorreceptor. [9]
En los fotorreceptores RP, se cree que la muerte celular se produce por muerte celular programada o apoptosis . [13] [14] [18]
Retinitis pigmentosa
La retinosis pigmentaria es un trastorno neurodegenerativo progresivo , [19] que afecta a 1 de cada 3000 personas [7] y afecta a entre 50000 y 100000 personas en los Estados Unidos . La RP autosómica dominante representa aproximadamente el 15% de estos casos. [20] La retinosis pigmentaria autosómica dominante (ADRP) es un grupo genéticamente heterogéneo de degeneraciones retinianas hereditarias que causan ceguera en los seres humanos. [17]
La RP comienza con la muerte de los bastoncillos fotorreceptores, que son las únicas células de la retina que expresan rodopsina y que la expresan como su proteína más abundante. Finalmente, la pérdida de los bastoncillos conduce a la pérdida de los conos (fotorreceptores del cono), el pilar de la visión humana. [19] Los síntomas de la RP incluyen pérdida de sensibilidad a la luz tenue, función visual anormal y depósitos característicos de espículas óseas de pigmento en la retina. Los individuos afectados pierden progresivamente el campo visual y la agudeza visual y , en última instancia, la muerte de las células fotorreceptoras puede conducir a la ceguera. [9] Una característica clínica temprana prominente de la retinitis pigmentosa es la pérdida de la visión nocturna como resultado de la muerte de las células fotorreceptoras de los bastones. La expresión adecuada del gen de la rodopsina de tipo salvaje es esencial para el desarrollo y la función sostenida de las células fotorreceptoras. [13]
Las mutaciones en la rodopsina humana que afectan su plegamiento, tráfico y actividad son las causas más comunes de degeneración de la retina en pacientes afectados. Una sola sustitución de base en la posición del codón 23 en el gen de la opsina humana (P23H) es la causa más común de ADRP en pacientes estadounidenses. [7] [21] El ADRP debido a mutaciones en rodopsina tiene una amplia gama de presentación clínica y gravedad. Antes de 1991, la evidencia fenotípica apuntaba a diferentes subconjuntos de ADRP con pronósticos variables . [22] [23] [24] [25] [26] La clasificación molecular de ADRP y una subclasificación adicional basada en la región de la mutación en el gen de la rodopsina permitieron una mejor predicción del curso de una enfermedad en particular. Pero incluso dentro de estos subconjuntos específicos, el pronóstico está influenciado por la mutación específica en sí. [20]
Rodopsina y su función en la visión.
La rodopsina es una proteína transmembrana (Rh1) que es el pigmento visual primario ( fotopigmento ) de los fotorreceptores de bastón (que son las únicas células de la retina que expresan rodopsina y que la expresan como su proteína más abundante [19] ) y forma parte integral de la cascada visual. [13] [20] [27] Es un receptor acoplado a proteína G activado por la luz que inicia la cascada de fototransducción (cascada de transducción visual que tiene lugar en los segmentos externos de la varilla del fotorreceptor. [27] ) que convierte las señales de luz en señales electrofisiológicas en la retina. neuronas . Este proceso de transducción de señales fotoactivado es esencial para la visión. [13]
La estructura y función de la rodopsina y el gen que la codifica han sido objeto de un intenso escrutinio durante muchos años porque la rodopsina sirve como modelo útil para comprender la familia de receptores más grande del genoma humano, los receptores acoplados a proteína G , y debido a defectos en el gen de la rodopsina es la causa más común de la enfermedad cegadora hereditaria más común, la retinitis pigmentosa. [19] [28] [29]
Mutación de rodopsina
El gen de la rodopsina humana es el lugar de numerosos alelos relacionados con la enfermedad neurodegenerativa retinitis pigmentosa. [19] Las mutaciones en el gen de la rodopsina representan del 25% al 30% (del 30% al 40% según [9] ) de todos los casos de retinosis pigmentaria autosómica dominante (ADRP). [10] [11] [12] [13] [20] Se sabe que causan más de 100 mutaciones distintas en la molécula sensible a la luz rodopsina (adRP). [7] [9] [13] [27] [30] La mayoría de estas mutaciones son mutaciones sin sentido que afectan a residuos de un solo aminoácido en la proteína rodopsina. [13] [31] Estas mutaciones afectan el transporte de la rodopsina a los segmentos externos de las células fotorreceptoras de los bastones, el plegamiento de la rodopsina y la endocitosis de la rodopsina. Las mutaciones en la rodopsina humana que afectan su plegamiento, tráfico y actividad son las causas más comunes de degeneración de la retina en pacientes afectados por RP. [7] Una mutación de sustitución de una sola base del codón 23 del gen de la rodopsina en la que la prolina se cambia a histidina (Pro23His) en el gen de la opsina humana representa la mayor fracción de mutaciones de la rodopsina observadas en los Estados Unidos y es la causa más común. de ADRP en pacientes estadounidenses. [7] [20] [21]
En 1990, la mutación Pro23His del gen de la rodopsina se informó como la primera mutación asociada con RP. [10] [11] [20] [31] [32] [33] Esta mutación se describió solo en los Estados Unidos, donde sigue siendo el defecto genético descrito con más frecuencia en la RP. El fenotipo del RP asociado con la mutación P23H es característicamente relativamente leve pero variable. [10] [11] [12] [20] [31] [32] [33] [34] [35] Varios estudios han demostrado que el grado de gravedad de una mutación determinada en el gen de la rodopsina se basa en gran parte en su posición en la molécula de rodopsina: intradiscal, transmembrana o citoplasmática . [22] [23] [24] [25] [26] [36] [37] [38] Las mutaciones intradiscales tienden a ser menos graves, mientras que las mutaciones que afectan los dominios citoplásmicos y los sitios de unión del retinol tienden a ser muy graves. [22] [38] La gravedad de las mutaciones citoplásmicas que afectan el mantenimiento de la polaridad de las células fotorreceptoras, como las que se encuentran en el extremo C-terminal (señal de clasificación de la rodopsina) puede deberse a un transporte intracelular inadecuado de la molécula. [20] [27] [39]
Algunas investigaciones han descrito mutantes de ratón transgénicos que causan degeneración por activación prolongada de la cascada de fototransducción. [40] En esta investigación, mutaciones nulas en los genes de la rodopsina quinasa [41] y arrestina [42] , cada uno de los cuales desempeña un papel en la terminación de la actividad de la rodopsina, causaron degeneración retiniana dependiente de la luz. [30]
Mutaciones del terminal C de la rodopsina
Una fracción de las mutaciones de la rodopsina alteran la cola C-terminal de la proteína, como las mutaciones puntuales P347L, P347S, P347R y V345M.3-5 Además, se predice que dos mutaciones de desplazamiento del marco de lectura (fs 341del y fs 341-343del) añadir residuos adicionales al terminal C, [43] mientras que Q344ter da como resultado un truncamiento del terminal C , y se cree que una mutación de corte y empalme del intrón (N88) elimina toda la cola del terminal C de la rodopsina. [44] [45] [46]
Los datos indican que la expresión de rodopsina truncada afecta negativamente tanto a la función de los fotorreceptores como a la salud, comprometiendo la supervivencia de los bastoncillos. La presencia de opsina truncada puede afectar la transmisión sináptica u otros procesos celulares y eventualmente causar la muerte celular. Grandes cantidades de opsina mal localizada pueden disminuir la disponibilidad de proteínas funcionales en regiones donde se concentra opsina truncada. La presencia de rodopsina truncada en los segmentos externos provoca anomalías funcionales y la localización de la rodopsina en los segmentos externos y / o internos induce un aumento de la muerte de las células fotorreceptoras. [44]
Endocitosis de rodopsina
Como muchos otros receptores acoplados a proteína G, la proteína rodopsina sufre endocitosis después de la activación. [7] [47] [48] La perturbación de la regulación endocítica de la rodopsina tiene efectos perjudiciales sobre la fisiología de las células fotorreceptoras. En ciertos mutantes, la rodopsina y su proteína reguladora arrestina forman complejos estables. Como se mencionó, estos complejos tienen un efecto fatal; cuando se absorben durante la endocitosis, estos complejos provocan la muerte de las células fotorreceptoras, porque la rodopsina internalizada no se degrada en el lisosoma sino que se acumula en los endosomas tardíos. También se ha informado de la formación de complejos tóxicos de rodopsina-arrestina para mutantes de rodopsina humana asociados con formas graves de ADRP. [7] [49] [50] Por ejemplo, las mutaciones en Arg135 se relacionan con formas graves de retinosis pigmentaria y exhiben una alta afinidad por la arrestina, sufren endocitosis y presentan anomalías endosómicas. [7]
Las mutaciones sin sentido en el gen de la opsina que afectan a los residuos R135 y K296 del producto proteico causan ADRP y dan como resultado la acumulación de complejos Rodopsina-Arrestina en la célula fotorreceptora. [7] [49] [50] Se observa que la rodopsina mutante R135 forma un complejo estable con arrestina y sufre endocitosis, lo que da como resultado vesículas endocíticas aberrantes en el sistema de cultivo de células HEK. [50] De manera similar, se observa que la rodopsina K296E se une a la arrestina visual con alta afinidad. Se ha demostrado que esta interacción anormal tiene consecuencias patológicas en la retina. Además de esto, se ha demostrado que los complejos estables de rodopsina y arrestina se localizan incorrectamente y se acumulan en los segmentos internos de los fotorreceptores de bastón del modelo de ratón de ADRP. [7]
Usando mutantes que son defectuosos en el endosoma tardío al tráfico de lisosomas, se demostró que la rodopsina se acumula en los compartimentos endosomales de estos mutantes y conduce a la degeneración de la retina dependiente de la luz. También se demostró que la rodopsina internalizada en células fotorreceptoras moribundas no se degradaba, sino que mostraba características de proteínas insolubles. Estos datos llevaron a la implicación de la acumulación de rodopsina en el sistema endosomal tardío como un nuevo desencadenante de la muerte de las neuronas fotorreceptoras. Por lo tanto, la falta de degradación de la rodopsina internalizada de manera oportuna desencadena la muerte celular de las neuronas fotorreceptoras, lo que sugiere que el recambio lisosómico de la rodopsina es vital para mantener la viabilidad de los fotorreceptores. [7]
Los mecanismos precisos que regulan las vías de señalización de la muerte celular y su interconexión con la endocitosis no se comprenden bien. Se especula que un componente innato del sistema endolisosómico juega un papel crucial en la regulación de las señales de muerte celular que emanan de los endosomas. Este componente detecta la acumulación de rodopsina y luego activa la maquinaria adecuada para ejecutar la muerte celular en la retina. El fracaso de la degradación adecuada de proteínas y la acumulación subsiguiente de proteínas resultante, como en el caso de los complejos rodopsina-arrestina, es una causa bien reconocida de muerte celular en muchos trastornos neurodegenerativos, como la retinosis pigmentaria. [7] [51]
Mutaciones distintas de la rodopsina
Las mutaciones en genes de ADRP no específicos de la retina que codifican proteínas esenciales para el corte y empalme de pre-ARNm pueden ser una causa importante de ADRP. Se han identificado las proteínas necesarias para la formación de snRNP de U4 / U6 estables y para el ensamblaje del tri-snRNP de U4 / U6.U5, incluidas HPRP3, PRPC8 y PRPF31 ; el funcionamiento adecuado de estas proteínas es necesario para el rendimiento del espliceosoma . [13]
La transcripción de rodopsina es un sustrato de empalme de pre-ARNm afectado por la proteína PRPF31, lo que significa que la rodopsina (RHO) se encuentra entre los genes del sustrato de empalme diana para PRPF31. Por tanto, se puede entender que las mutaciones en PRPF31 pueden causar formas alternativas, potencialmente no funcionales, de la proteína rodopsina. Se demostró que la expresión de estas proteínas PRPF31 mutantes redujo significativamente la expresión de rodopsina en células retinianas cultivadas e indujo la apoptosis de las células retinianas, estableciendo un vínculo entre mutaciones en proteínas involucradas en el empalme de pre-ARNm y la expresión de un gen crítico específico de la retina, la rodopsina. . [13]
Esto muestra que las mutaciones distintas de la rodopsina también pueden ser críticas en la presentación de trastornos degenerativos de la retina. Sugiere un mecanismo para la degeneración de la retina causada por genes no específicos de la retina, como las mutaciones de PRPF31. [13]
Notas
- ^ Por ejemplo, una solamutación del sitio de empalme de periferina / RDSse identificó como la causa de la retinopatía en ocho familias; el fenotipo en estas familias varió desde la retinitis pigmentosa hasta la degeneración macular . [5]
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