El ácido retinoico (utilizado aquí de forma simplificada para el ácido todo- trans- retinoico) es un metabolito de la vitamina A 1 (todo- trans - retinol ) que media las funciones de la vitamina A 1 necesarias para el crecimiento y el desarrollo. All- trans se requiere -retinoico en cordados animales, que incluye todos los animales superiores de los peces a los seres humanos. Durante temprano desarrollo embrionario , todo- trans -retinoico generada en una región específica del embrión ayuda a determinar la posición a lo largo del embrionario anterior / posterior eje al servir como una señalización intercelularMolécula que guía el desarrollo de la porción posterior del embrión. [2] Actúa a través de genes Hox , que en última instancia controlan el patrón anterior / posterior en las primeras etapas del desarrollo. [3]
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido (2 E , 4 E , 6 E , 8 E ) -3,7-Dimetil-9- (2,6,6-trimetilciclohex-1-en-1-il) nona-2,4,6,8-tetraenoico ácido | |
Otros nombres ácido de vitamina A; REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES | |
Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
PubChem CID | |
UNII | |
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Propiedades | |
C 20 H 28 O 2 | |
Masa molar | 300,43512 g / mol |
Apariencia | polvo cristalino de color amarillo a naranja claro con olor floral característico [1] |
Punto de fusion | 180 a 182 ° C (356 a 360 ° F; 453 a 455 K) cristales de etanol [1] |
casi insoluble | |
Solubilidad en grasas | soluble |
Compuestos relacionados | |
Compuestos relacionados | retinol ; la retina ; betacaroteno |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
El ácido todo - trans - retinoico (ATRA) es el principal ácido retinoico, mientras que los isómeros como el ácido 13- cis y 9 cis -retinoico también están presentes en niveles mucho más bajos. [4]
El papel clave del ácido todo- trans- retinoico en el desarrollo embrionario media la alta teratogenicidad de los productos farmacéuticos retinoides, como la isotretinoína ( ácido 13- cis -retinoico) utilizada para el tratamiento del cáncer y el acné . Las megadosis orales de vitamina A preformada ( palmitato de retinilo ) y el propio ácido todo- trans- retinoico también tienen potencial teratogénico por este mismo mecanismo.
Mecanismo de acción biológica
El ácido todo - trans - retinoico actúa uniéndose al receptor del ácido retinoico (RAR), que se une al ADN como un heterodímero con el receptor X de retinoide (RXR) en regiones llamadas elementos de respuesta al ácido retinoico (RARE). La unión del ligando del ácido todo- trans- retinoico a RAR altera la conformación del RAR, lo que afecta la unión de otras proteínas que inducen o reprimen la transcripción de un gen cercano (incluidos los genes Hox y varios otros genes diana). Los RAR median la transcripción de diferentes conjuntos de genes que controlan la diferenciación de una variedad de tipos de células, por lo que los genes diana regulados dependen de las células diana. [5] En algunas células, uno de los genes diana es el gen del receptor del ácido retinoico en sí ( RAR-beta en los mamíferos), que amplifica la respuesta. [6] El control de los niveles de ácido retinoico se mantiene mediante un conjunto de proteínas que controlan la síntesis y degradación del ácido retinoico. [2] [3]
La base molecular de la interacción entre el ácido todo- trans- retinoico y los genes Hox se ha estudiado mediante análisis de deleción en ratones transgénicos que llevan construcciones de genes informadores de GFP . Dichos estudios han identificado RARE funcionales dentro de las secuencias flanqueantes de algunos de los genes Hox más 3 '(incluidos Hoxa1, Hoxb1, Hoxb4, Hoxd4), lo que sugiere una interacción directa entre los genes y el ácido retinoico. Este tipo de estudios respaldan firmemente las funciones normales de los retinoides en el modelado de la embriogénesis de vertebrados a través de los genes Hox. [7]
Biosíntesis
El ácido todo- trans- retinoico se puede producir en el cuerpo mediante dos pasos de oxidación secuenciales que convierten todo- trans -retinol en retinaldehído en ácido todo- trans -retinoico, pero una vez producido no se puede reducir de nuevo a todo- trans -retinol. Las enzimas que generan ácido retinoico para la regulación de la expresión génica incluyen retinol deshidrogenasa (Rdh10) que metaboliza retinol a retinaldehído, y tres tipos de retinaldehído deshidrogenasa , es decir, ALDH1A1 (RALDH1), ALDH1A2 (RALDH2), y ALDH1A3 (RALDH3) [8] que metabolizar el retinaldehído en ácido retinoico. [2] Las enzimas que metabolizan el exceso de todo- trans -retinol para prevenir la toxicidad incluyen la alcohol deshidrogenasa y el citocromo P450 (cyp26). [9]
Función en ausencia de precursores
El ácido todo -trans- retinoico es responsable de la mayor parte de la actividad de la vitamina A 1 , salvo los efectos visuales del pigmento que requieren la retina (retinaldehído) y los efectos del metabolismo celular que pueden requerir el propio retinol . Además, algunas funciones bioquímicas necesarias para la fertilidad en mamíferos machos y hembras con deficiencia de vitamina A originalmente parecían requerir todo- trans -retinol para el rescate, pero esto se debe a un requisito para la conversión local de todo- trans -retinol en todo- trans -retinoico. ácido, tal como se administra, el ácido todo- trans- retinoico no alcanza algunos tejidos críticos a menos que se administre en grandes cantidades. Por lo tanto, si los animales son alimentados solamente todo- trans -retinoico pero no vitamina A 1 (todo- trans -retinol o retinal), sufren ninguno de los efectos de crecimiento de retraso en el crecimiento o epitelial-perjudiciales de la falta de vitamina A 1 (no incluyendo xeroftalmía: sequedad de la córnea). Sufren degeneración de la retina y ceguera, debido a la deficiencia de la retina.
Además, la vitamina A 1 sometidas a carencia pero todo- trans ratas macho de ácido suplementada -retinoico presentan hipogonadismo y la infertilidad debido a la falta de síntesis de ácido retinoico local en el testículo; un tratamiento similar de ratas hembra causa infertilidad debido a la reabsorción fetal causada por la falta de síntesis local de ácido retinoico en el embrión. [10] [11] La síntesis de ácido retinoico en los testículos es catalizada principalmente por la aldehído deshidrogenasa ALDH1A2 (RALDH2). Se ha propuesto la supresión de esta enzima como una forma posible de fabricar una píldora anticonceptiva masculina, porque el ácido retinoico es necesario para la espermatogénesis en humanos, tanto como en ratas. [12]
Función en el desarrollo embrionario
El ácido al - trans - retinoico (ATRA) es una molécula de señalización de morfógeno , lo que significa que depende de la concentración; pueden surgir malformaciones cuando la concentración de ATRA es excesiva o deficiente. Otras moléculas que interactúan con ATRA son los genes FGF8 , Cdx y Hox, todos participando en el desarrollo de varias estructuras dentro del embrión. Por ejemplo, ATRA juega un papel importante en la activación de los genes Hox necesarios para el desarrollo del rombencéfalo . El rombencéfalo, que luego se diferencia en el tallo cerebral , sirve como un centro de señalización principal que define el borde de la cabeza y el tronco. [13] Un gradiente de ácido retinoico de doble cara, que es alto en el tronco y bajo en la unión con la cabeza y la cola, reprime el FGF8 en el tronco en desarrollo para permitir la somitogénesis normal , el inicio de la yema de las extremidades anteriores y la formación de las aurículas en el corazón. [14] Durante la exposición al exceso de ATRA, el rombencéfalo se agranda, lo que dificulta el crecimiento de otras partes del cerebro; Otras anomalías del desarrollo que pueden ocurrir durante un exceso de ATRA son los somitas ausentes o fusionados y los problemas con la aorta y los vasos grandes dentro del corazón. Con una acumulación de estas malformaciones, un individuo puede ser diagnosticado con síndrome de DiGeorge . [15] Sin embargo, dado que ATRA participa en varios procesos de desarrollo, las anomalías asociadas con la pérdida de ATRA no se limitan solo a los sitios asociados con el síndrome de DiGeorge. El ácido retinoico es esencial durante toda la vida de una persona, pero es más crítico durante el embarazo. Sin las concentraciones adecuadas de ATRA, pueden presentarse anomalías graves e incluso fatales para el feto en crecimiento. Los estudios de pérdida de función genética en embriones de ratón y pez cebra que eliminan la síntesis de ATRA o los receptores ATRA (RAR) han revelado un desarrollo anormal de somitas, yemas de las extremidades anteriores, corazón, rombencéfalo, médula espinal, ojo, ganglios basales del prosencéfalo, riñón, endodermo del intestino anterior , etc. [14]
Productos farmacéuticos relacionados
- Tretinoína / ácido todo-trans-retinoico (nombre comercial: Retin-A)
- Isotretinoína / ácido 13-cis-retinoico (nombre comercial: Accutane (EE. UU.), Roaccutane)
Referencias
- ^ a b Índice de Merck , 13ª edición, 8251 .
- ^ a b c Duester G (septiembre de 2008). "Síntesis y señalización del ácido retinoico durante la organogénesis temprana" . Celular . 134 (6): 921–31. doi : 10.1016 / j.cell.2008.09.002 . PMC 2632951 . PMID 18805086 .
- ^ a b Holland LZ (mayo de 2007). "Biología del desarrollo: un cordado con una diferencia" . Naturaleza . 447 (7141): 153–5. Código bibliográfico : 2007Natur.447..153H . doi : 10.1038 / 447153a . PMID 17495912 . S2CID 5549210 .
- ^ Rühl R, Krezel W, de Lera AR (diciembre de 2018). "Ácido 9-cis-13,14-dihidroretinoico, un nuevo ligando endógeno de mamíferos del receptor de retinoides X y el ligando activo de una nueva categoría potencial de vitamina A: vitamina A5" . Reseñas de nutrición . 76 (12): 929–941. doi : 10.1093 / nutrit / nuy057 . PMID 30358857 .
- ^ Venkatesh K, Srikanth L, Vengamma B, Chandrasekhar C, Sanjeevkumar A, Mouleshwara Prasad BC, Sarma PV (2013). "Diferenciación in vitro de células CD34 + humanas cultivadas en astrocitos". Neurology India . 61 (4): 383–8. doi : 10.4103 / 0028-3886.117615 . PMID 24005729 .
- ^ Wingender E (1993). "Receptores de hormonas esteroides / tiroideas". Regulación genética en eucariotas . Nueva York: VCH. pag. 316. ISBN 1-56081-706-2.
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enlaces externos
- Ácido retinoico unido a proteínas en el AP