Los adenovirus (miembros de la familia Adenoviridae ) son virus de tamaño mediano (90-100 nm ), no envueltos (sin una bicapa lipídica externa) con una nucleocápside icosaédrica que contiene un genoma de ADN bicatenario . [1] Su nombre deriva de su aislamiento inicial de las adenoides humanas en 1953. [2]
Adenovirus | |
---|---|
Micrografía electrónica de transmisión de dos partículas de adenovirus | |
Clasificación de virus | |
(no clasificado): | Virus |
Reino : | Varidnaviria |
Reino: | Bamfordvirae |
Filo: | Preplasmiviricota |
Clase: | Tectiliviricetes |
Pedido: | Rowavirales |
Familia: | Adenoviridae |
Genera | |
Tienen una amplia gama de huéspedes vertebrados ; en humanos, se ha descubierto que más de 50 serotipos adenovirales distintos causan una amplia gama de enfermedades , desde infecciones respiratorias leves en niños pequeños (conocidas como resfriado común ) hasta enfermedades multiorgánicas potencialmente mortales en personas con un sistema inmunológico debilitado . [1]
Virología
Clasificación
Esta familia contiene los siguientes géneros : [3]
- Atadenovirus
- Aviadenovirus
- Ichtadenovirus
- Mastadenovirus (incluidos todos los adenovirus humanos)
- Siadenovirus
- Testadenovirus
Diversidad
En los seres humanos, actualmente hay 88 adenovirus humanos (HAdV) en siete especies (adenovirus humanos A a G): [4]
- A : 12, 18, 31
- B : 3, 7, 11, 14 , 16, 21, 34, 35, 50, 55
- C : 1, 2, 5, 6, 57 [5]
- D : 8, 9, 10, 13, 15, 17, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 33, 36 , 37, 38, 39, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 51, 53, 54, 56, [6] 58, 59, 60, 62, 63, [7] 64, 65, 67, 69, [8] 70 , 71, 72, 73, 74, 75
- E : 4
- F : 40, 41
- G : 52 [9]
Los diferentes tipos / serotipos están asociados con diferentes afecciones: [10]
- enfermedad respiratoria (principalmente especies HAdV-B y C)
- conjuntivitis (HAdV-B y D)
- gastroenteritis (HAdV-F tipos 40, 41, HAdV-G tipo 52)
- obesidad o adipogénesis (HAdV-A tipo 31, HAdV-C tipo 5, HAdV-D tipos 9, 36, 37) [11]
Todos estos tipos se denominan mastadenovirus humano A – G por el ICTV , porque todos son miembros del género Mastadenovirus .
Estructura
Los adenovirus son de tamaño mediano (90 a 100 nm). [1] Los viriones están compuestos por una pieza lineal de ADN de doble hebra dentro de una cápside icosaédrica . 240 proteínas hexonas constituyen la mayor parte de la cápside, mientras que doce bases pentonas tapan las esquinas del icosaedro. Las bases de pentona están asociadas con fibras que sobresalen, que ayudan en la unión a la célula huésped a través del receptor en la superficie de la célula huésped . [12]
En 2010, la estructura del adenovirus humano se resolvió a nivel atómico, convirtiéndolo en el modelo de alta resolución más grande de la historia. El virus está compuesto por alrededor de 1 millón de residuos de aminoácidos y pesa alrededor de 150 MDa . [13] [14]
Genoma
El genoma del adenovirus es ADN bicatenario (ds) lineal, no segmentado, que tiene entre 26 y 48 Kbp . [1] Esto permite que el virus lleve teóricamente de 22 a 40 genes . Aunque es significativamente más grande que otros virus de su grupo de Baltimore , sigue siendo un virus muy simple y depende en gran medida de la célula huésped para su supervivencia y replicación. Una característica interesante de este genoma viral es que tiene una proteína terminal de 55 kDa asociada con cada uno de los extremos 5 'del dsDNA lineal. Estos se utilizan como cebadores en la replicación viral y aseguran que los extremos del genoma lineal del virus se repliquen adecuadamente.
Replicación
Los adenovirus poseen un genoma de dsDNA lineal y pueden replicarse en el núcleo de las células de vertebrados utilizando la maquinaria de replicación del huésped. [1] La entrada de adenovirus en la célula huésped implica dos conjuntos de interacciones entre el virus y la célula huésped. [1] La mayor parte de la acción ocurre en los vértices. La entrada en la célula huésped es iniciada por el dominio de protuberancia de la proteína de la fibra que se une al receptor celular. [1] Los dos receptores actualmente establecidos son: CD46 para los serotipos de adenovirus humanos del grupo B y el receptor de coxsackievirus / adenovirus (CAR) para todos los demás serotipos. [1] Hay algunos informes que sugieren que las moléculas de MHC y los residuos de ácido siálico también funcionan en esta capacidad. A esto le sigue una interacción secundaria, en la que un motivo en la proteína de base pentona (ver capsómero ) interactúa con una molécula de integrina . Es la interacción del correceptor la que estimula la entrada del adenovirus. Esta molécula de correceptor es la integrina αV . La unión a la integrina αv da como resultado la endocitosis de la partícula del virus a través de hoyos recubiertos de clatrina . La unión a la integrina αV estimula la señalización celular y, por lo tanto, induce la polimerización de actina , lo que facilita la endocitosis mediada por clatrina y da como resultado la entrada del virión en la célula huésped dentro de un endosoma . [15]
Una vez que el virus ha logrado entrar en la célula huésped, el endosoma se acidifica, lo que altera la topología del virus al hacer que los componentes de la cápside se disuelvan. La cápside se desestabiliza y se libera la proteína VI, que es uno de los componentes de la cápside (ver Genoma de adenovirus ). [16] Estos cambios, así como la naturaleza tóxica de los pentones, destruyen el endosoma, lo que resulta en el movimiento del virión hacia el citoplasma. [1] Con la ayuda de microtúbulos celulares , el virus se transporta al complejo de poros nucleares, por lo que la partícula de adenovirus se desmonta. Posteriormente se libera ADN viral, que puede ingresar al núcleo a través del poro nuclear . [17] Después de esto, el ADN se asocia con moléculas de histonas ya presentes en el núcleo, lo que le permite interactuar con la maquinaria de transcripción de la célula huésped [ cita requerida ] . Entonces, puede ocurrir la expresión de genes virales, sin integrar el genoma viral en los cromosomas de la célula huésped, [18] y se pueden generar nuevas partículas de virus.
El ciclo de vida del adenovirus está separado por el proceso de replicación del ADN en dos fases: una fase temprana y una fase tardía. [1] En ambas fases, se genera una transcripción primaria que alternativamente se empalma para generar ARNm monocistrónicos compatibles con el ribosoma del huésped , lo que permite traducir los productos .
Los genes tempranos son responsables de expresar principalmente proteínas reguladoras no estructurales . [1] El objetivo de estas proteínas es triple: alterar la expresión de las proteínas del huésped que son necesarias para la síntesis de ADN ; para activar otros genes de virus (como la ADN polimerasa codificada por virus ); y para evitar la muerte prematura de la célula infectada por las defensas inmunitarias del huésped (bloqueo de la apoptosis , bloqueo de la actividad del interferón y bloqueo de la translocación y expresión del MHC de clase I ).
Algunos adenovirus en condiciones especializadas pueden transformar células utilizando sus productos genéticos tempranos. Se ha descubierto que E1A (se une a la proteína supresora de tumores del retinoblastoma ) inmortaliza las células primarias in vitro, lo que permite que E1B (se une al supresor de tumores p53 ) ayude y transforme de manera estable las células. Sin embargo, dependen unos de otros para transformar con éxito la célula huésped y formar tumores .
La replicación del ADN separa las fases temprana y tardía. Una vez que los genes tempranos han liberado proteínas virales adecuadas, maquinaria de replicación y sustratos de replicación, puede ocurrir la replicación del genoma del adenovirus. Una proteína terminal que se une covalentemente al extremo 5 'del genoma del adenovirus actúa como cebador para la replicación. La ADN polimerasa viral luego usa un mecanismo de desplazamiento de cadena, a diferencia de los fragmentos de Okazaki convencionales usados en la replicación del ADN de mamíferos, para replicar el genoma.
La última fase del ciclo de vida de los adenovirus se centra en producir cantidades suficientes de proteína estructural para empaquetar todo el material genético producido por la replicación del ADN. [1] Una vez que los componentes virales se han replicado con éxito, el virus se ensambla en sus capas proteicas y se libera de la célula como resultado de la lisis celular inducida por virus . [1]
Reactivación de multiplicidad
El adenovirus es capaz de reactivación multiplicidad (MR) [19] (Yamamoto y Shimojo, 1971). La MR es el proceso mediante el cual dos o más genomas de virus que contienen daño letal interactúan dentro de la célula infectada para formar un genoma de virus viable. Se demostró tal MR para el adenovirus 12 después de que los viriones se irradiaron con luz ultravioleta y se dejaron experimentar múltiples infecciones de las células huésped. [19] En una revisión, se describieron numerosos ejemplos de MR en diferentes virus, y se sugirió que MR es una forma común de interacción sexual que proporciona la ventaja de supervivencia de la reparación recombinacional de los daños del genoma. [20]
Epidemiología
Transmisión
Los adenovirus son inusualmente estables a los agentes químicos o físicos y a las condiciones adversas de pH , lo que permite una supervivencia prolongada fuera del cuerpo y del agua. Los adenovirus se transmiten principalmente a través de gotitas respiratorias, sin embargo, también pueden transmitirse por vías fecales . La investigación de los mecanismos moleculares que subyacen a la transmisión adenoviral proporciona evidencia empírica que respalda la hipótesis de que se necesitan receptores de coxsackievirus / adenovirus (CAR) para transportar adenovirus a ciertos tipos de células vírgenes / progenitoras. [21]
Humanos
Los seres humanos infectados con adenovirus muestran una amplia gama de respuestas, desde ningún síntoma hasta las infecciones graves típicas del adenovirus de serotipo 14 .
Animales
Bat adenovirus TJM (Bt-AdV-TJM) es una nueva especie del género Mastadenovirus aislada de Myotis y Scotophilus kuhlii en China. [22] Está más estrechamente relacionado con la musaraña arbórea y los AdV caninos. [23]
Se conocen bien dos tipos de adenovirus caninos , el tipo 1 y el 2. El tipo 1 (CAdV-1) causa hepatitis infecciosa canina , una enfermedad potencialmente mortal que involucra vasculitis y hepatitis . La infección de tipo 1 también puede causar infecciones respiratorias y oculares. El CAdV-1 también afecta a los zorros ( Vulpes vulpes y Vulpes lagopus ) y puede causar hepatitis y encefalitis. El adenovirus canino 2 (CAdV-2) es una de las posibles causas de la tos de las perreras . Las vacunas principales para perros incluyen CAdV-2 vivo atenuado, que produce inmunidad contra CAdV-1 y CAdV-2. El CAdV-1 se usó inicialmente en una vacuna para perros, pero el edema corneal fue una complicación común. [24]
Se informa que el adenovirus de ardilla (SqAdV) causa enteritis en ardillas rojas en Europa, mientras que las ardillas grises parecen ser resistentes. SqAdV está más estrechamente relacionado con el adenovirus de cobayas (GpAdV).
El adenovirus en los reptiles no se conoce bien, pero actualmente se están realizando investigaciones.
También se sabe que los adenovirus causan infecciones respiratorias en caballos , vacas , cerdos , ovejas y cabras . El adenovirus equino 1 también puede causar una enfermedad mortal en potros árabes inmunodeprimidos , lo que implica neumonía y destrucción del tejido de las glándulas pancreáticas y salivales . [24] El adenovirus de Tupaia (TAV) (adenovirus 1 de la musaraña arbórea) se ha aislado de las musarañas arborícolas.
El adenovirus 1 de Otarine se ha aislado de leones marinos ( Zalophus californianus ). [25]
Los adenovirus de las aves de corral se asocian con muchas enfermedades de las aves domésticas, como hepatitis por cuerpos de inclusión , síndrome de hidropericardio , [26] síndrome de caída del huevo , bronquitis de codorniz , erosiones de molleja y muchas afecciones respiratorias. También se han aislado de milanos negros salvajes (Milvus migrans). [27]
El adenovirus del mono Titi se aisló de una colonia de monos. [28]
Prevención
Actualmente, existe una vacuna para el adenovirus tipo 4 y 7 solo para el personal militar de EE. UU. El personal militar de EE. UU. Es el receptor de esta vacuna porque puede tener un mayor riesgo de infección. [ cita requerida ] La vacuna contiene un virus vivo, que puede excretarse en las heces y provocar la transmisión. La vacuna no está aprobada para su uso fuera de las fuerzas armadas, ya que no se ha probado ni estudiado en la población general ni en personas con sistemas inmunitarios debilitados. [29]
En el pasado, los reclutas militares estadounidenses fueron vacunados contra dos serotipos de adenovirus, con una disminución correspondiente en las enfermedades causadas por esos serotipos. Esa vacuna ya no se fabrica. El Comando de Material e Investigación Médica del Ejército de EE. UU. Anunció el 31 de octubre de 2011 que el 18 de octubre de 2011 se envió a los centros de formación básica una nueva vacuna contra el adenovirus, que sustituye a la versión anterior que ha estado fuera de producción durante más de una década. Hay más información disponible. aquí. [30]
La prevención del adenovirus, así como de otras enfermedades respiratorias, implica lavarse las manos con frecuencia durante más de 20 segundos, evitar tocarse los ojos, la cara y la nariz con las manos sin lavar y evitar el contacto cercano con personas con infección por adenovirus sintomática. A las personas con infección por adenovirus sintomática se les recomienda además toser o estornudar en el brazo o el codo en lugar de en la mano, para evitar compartir tazas y cubiertos y abstenerse de besar a otras personas. La cloración de piscinas puede prevenir brotes de conjuntivitis causados por adenovirus. [29]
Diagnóstico
El diagnóstico se basa en los síntomas y la historia. Las pruebas solo son necesarias en casos muy graves. Las pruebas incluyen análisis de sangre, frotis de ojos, nariz o garganta, análisis de muestras de heces y radiografías de tórax. [31] [ enlace muerto permanente ] En el laboratorio, el adenovirus se puede identificar con detección de antígeno, reacción en cadena de la polimerasa (PCR), aislamiento de virus y serología. Incluso si se encuentra presente adenovirus, es posible que no sea la causa de ningún síntoma. Algunas personas inmunodeprimidas pueden eliminar el virus durante semanas y no mostrar síntomas. [32]
Infecciones
La mayoría de las infecciones por adenovirus provocan infecciones del tracto respiratorio superior. Las infecciones por adenovirus a menudo se presentan como conjuntivitis , amigdalitis (que puede parecerse exactamente a la faringitis estreptocócica y no se puede distinguir de la faringitis estreptocócica excepto por un cultivo de garganta), una infección del oído o crup . Los adenovirus de los tipos 40 y 41 también pueden causar gastroenteritis . [33] Una combinación de conjuntivitis y amigdalitis es particularmente común con las infecciones por adenovirus.
Algunos niños (especialmente los más pequeños) pueden desarrollar bronquiolitis o neumonía por adenovirus , los cuales pueden ser graves. En los bebés, los adenovirus también pueden causar ataques de tos que se parecen casi exactamente a la tos ferina . Los adenovirus también pueden causar meningitis viral o encefalitis . En raras ocasiones, el adenovirus puede causar cistitis hemorrágica (inflamación de la vejiga urinaria, una forma de infección del tracto urinario, con sangre en la orina).
La mayoría de las personas se recuperan por sí mismas de las infecciones por adenovirus, pero las personas con inmunodeficiencia a veces mueren por infecciones por adenovirus y, en raras ocasiones, incluso las personas previamente sanas pueden morir a causa de estas infecciones. [34] Esto puede deberse a que, en ocasiones, la infección por adenovirus puede provocar trastornos cardíacos. Por ejemplo, en un estudio, algunas muestras cardíacas de pacientes con miocardiopatía dilatada fueron positivas para la presencia de adenovirus tipo 8. [35]
Los adenovirus a menudo se transmiten por expectorado, pero también pueden transmitirse por contacto con una persona infectada o por partículas de virus que quedan en objetos como toallas y mangos de grifos. Algunas personas con gastroenteritis por adenovirus pueden eliminar el virus en las heces durante meses después de superar los síntomas. El virus puede transmitirse a través del agua en piscinas que no están lo suficientemente cloradas.
Como ocurre con muchas otras enfermedades, la buena práctica del lavado de manos es una forma de inhibir la transmisión de adenovirus de persona a persona. El calor y la lejía matan los adenovirus en los objetos. [ cita requerida ]
Tratamiento
No existen medicamentos antivirales probados para tratar las infecciones adenovirales, por lo que el tratamiento se dirige principalmente a los síntomas (como el acetaminofén para la fiebre). El fármaco antivírico cidofovir ha ayudado a algunos de los pacientes que tenían casos graves de enfermedad; el número ayudó y en qué grado, y las complicaciones o síntomas particulares con los que ayudó, y cuándo y dónde sucedió, no se proporcionaron en la fuente. [36] Un médico puede administrar gotas para los ojos con antibióticos para la conjuntivitis, mientras espera los resultados de los cultivos bacterianos, y para ayudar a prevenir infecciones bacterianas secundarias. Actualmente, no hay una vacuna de adenovirus disponible para el público en general, pero hay una vacuna disponible para el ejército de los Estados Unidos para los tipos 4 y 7.
Uso en terapia génica y vacunación.
Terapia de genes
Los adenovirus han sido durante mucho tiempo un vector viral popular para la terapia génica debido a su capacidad para afectar tanto a las células replicantes como a las no replicantes, acomodar grandes transgenes y codificar proteínas sin integrarse en el genoma de la célula huésped. [18] Más específicamente, se utilizan como vehículo para administrar terapia dirigida , [37] en forma de proteína o ADN recombinante . Esta terapia se ha encontrado especialmente útil en el tratamiento de enfermedades monogénicas (por ejemplo, fibrosis quística , SCID ligada al cromosoma X , deficiencia de alfa1-antitripsina ) y cáncer. [18] En China, el adenovirus oncolítico es un tratamiento contra el cáncer aprobado. [38] Se utilizan modificaciones específicas en las proteínas de la fibra para dirigir el adenovirus a ciertos tipos de células; [39] se hace un gran esfuerzo para limitar la hepatotoxicidad y prevenir la insuficiencia orgánica múltiple. El dodecaedro de adenovirus puede calificar como una potente plataforma de liberación de antígenos extraños a las células dendríticas mieloides humanas (MDC), y que MDC lo presenta de manera eficiente a los linfocitos T CD8 + específicos de M1. [40]
El adenovirus se ha utilizado para la administración de sistemas de edición de genes CRISPR / Cas9 , pero la alta reactividad inmune a la infección viral ha planteado desafíos en su uso para los pacientes.
Vacunas
Los vectores de adenovirus modificados ( recombinantes ), incluidos los tipos incompetentes para la replicación, pueden suministrar ADN que codifica antígenos específicos . [41]
Se han utilizado adenovirus para producir vacunas de COVID-19 de vectores virales . "En cuatro vacunas candidatas a COVID-19 ... Ad5 ... sirve como el 'vector' para [transportar] el gen de la proteína de superficie del SARS-CoV-2". [42] El objetivo es expresar genéticamente la glicoproteína de pico del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo ( SARS-CoV-2 ). La vacuna Oxford-AstraZeneca COVID-19 que ha sido aprobada para su uso utiliza un vector de vacuna de adenovirus de chimpancé de replicación deficiente (ChAdOx1) . [43] [44] La vacuna Johnson & Johnson COVID-19 utiliza adenovirus recombinante modificado tipo 26 (Ad26). [45] El adenovirus recombinante tipo 5 (Ad5) está siendo utilizado por Ad5-nCoV , [46] ImmunityBio y UQ-CSL V451 . El producto Gam-COVID-Vac (también conocido como Sputnik-V) es innovador porque se usa una vacuna basada en Ad26 el primer día y una vacuna Ad5 el día 21. [45] Otra es ChAd-SARS-CoV-2- S ; Según se informa, la vacuna previno que los ratones que fueron modificados genéticamente para tener receptores ACE2 (hACE2) humanos, presumiblemente receptores que permiten la entrada del virus en las células, se infecten con SARS-CoV-2. [47] [48]
Los posibles problemas con el uso de adenovirus como vectores de vacunas incluyen: el cuerpo humano desarrolla inmunidad al vector en sí, lo que dificulta o imposibilita las inyecciones de refuerzo posteriores. [49] En algunos casos, las personas tienen inmunidad preexistente a los adenovirus, lo que hace que la administración de vectores sea ineficaz. [50]
Preocupaciones por la infección por VIH
El uso de vacunas Ad5 para COVID-19 preocupó a los investigadores que tenían experiencia con dos ensayos fallidos de una vacuna Ad5, Phambili y STEP, debido al mayor riesgo de que los pacientes varones no circuncidados contraigan el VIH-1 a través del sexo anal sin protección. [51] En ese momento, se concluyó que se puede observar un mayor riesgo de recepción del VIH para cualquier vacuna de vector basada en Ad5. [52] En octubre de 2020, estos investigadores escribieron en The Lancet : "Sobre la base de estos hallazgos, nos preocupa que el uso de un vector Ad5 para la inmunización contra el SARS-CoV-2 podría aumentar de manera similar el riesgo de adquisición del VIH-1 entre hombres que reciben la vacuna ". [53] [54] Las vacunas que utilizan otras tecnologías no se verían afectadas, pero Sputnik V , Convidecia e ImmunityBio's hAd5 sí lo harían. [55] Dos estudios encontraron que las células T CD4 específicas de Ad5 son más susceptibles a la infección por VIH que las células T CD4 específicas de otros vectores, como el citomegalovirus [56] y la viruela canaria . [57]
En comparación, una ciencia ' artículo s informó que China había aprobado Cansino ' s vacuna contra el Ébola basada en un vector Ad5. Se probó en Sierra Leona , que tiene una alta prevalencia del VIH , por lo que es más probable que se detecten esos problemas. El director ejecutivo de CanSino dijo que "no hemos visto nada con la vacuna contra el ébola" y especuló que la susceptibilidad al VIH podría estar limitada a las vacunas Ad5 que producen proteínas del VIH. En una investigación publicada en The Lancet en mayo, los investigadores de la compañía reconocieron la posibilidad, la calificaron de "controvertida" y dijeron que la observarían en los ensayos de vacuna candidata COVID-19 de la compañía . [42] [46] No se sabe hasta qué punto la discriminación LGBT en Sierra Leona podría haber contribuido a enmascarar un posible vínculo causal en el ensayo de la vacuna contra el ébola; mientras que el ensayo Step incluyó principalmente a hombres homosexuales y bisexuales, el ensayo Phambili incluyó principalmente a hombres y mujeres heterosexuales y aún así encontró una conexión aparente.
Ver también
- ARN VA (asociado a virus)
Referencias
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enlaces externos
- Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades — Centro Nacional de Enfermedades — División de Enfermedades Virales y Rickettsiales , División de Virus Respiratorios y Entéricos
- Microbiología Bytes: Adenovirus
- Universidad de Stanford — Adenovirus
- Conceptos generales de adenovirus
- Información general sobre el adenovirus
- Estrategias de replicación del virus del ADN
- Adenovirus secuenciados
- Salud infantil: adenovirus
- Zona viral: Adenoviridae
- Grupo de debate sobre investigación de adenovirus
- USAMRMC protege a los soldados contra enemigos invisibles
- Estructuras macromoleculares 3D de adenovirus archivadas en EM Data Bank (EMDB)
- Molécula del mes: adenovirus
- ICTV