La proteína de unión al calcio S100 A10 ( S100A10 ), también conocida como p11, es una proteína [5] que está codificada por el gen S100A10 en humanos y el gen S100a10 en otras especies. [6] [7] S100A10 es un miembro de la familia de proteínas S100 que contiene dos motivos de unión al calcio de la mano EF . Las proteínas S100 están localizadas en el citoplasma y / o núcleo de una amplia gama de células. Regulan una serie de procesos celulares como la progresión y diferenciación del ciclo celular. La proteína S100 está implicada en la exocitosis y endocitosis.por reorganización de F-actina. [7]
S100A10 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | S100A10 , 42C, ANX2L, ANX2LG, CAL1L, CLP11, Ca [1], GP11, P11, p10, S100 proteína de unión al calcio A10 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 114085 MGI : 1339468 HomoloGene : 2228 GeneCards : S100A10 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 1: 151,98 - 151,99 Mb | Crónicas 3: 93,56 - 93,56 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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La proteína p11 está relacionada con el transporte de neurotransmisores . Encontrado en el cerebro de humanos y otros mamíferos, se ha implicado en la regulación del estado de ánimo . Además, debido a su interacción con las proteínas señalizadoras de la serotonina y su correlación con los síntomas de los trastornos del estado de ánimo , la p11 es un nuevo objetivo potencial para la terapia con medicamentos. [8]
Gene
La familia de genes S100, localizada en el citoplasma y el núcleo de las células, [9] incluye al menos 13 miembros que están ubicados como un grupo en el cromosoma 1q21. [10] En los seres humanos, actualmente se conocen 19 miembros de la familia, con la mayoría de los genes S100 (S100A1 a S100A16). Se sabe que las proteínas de la familia de genes S100 regulan una serie de procesos celulares, como la progresión y diferenciación del ciclo celular. [9]
Estructura
![The p11 protein.](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/d/d6/1BT6_tetramer.png/220px-1BT6_tetramer.png)
La proteína p11 se puede encontrar como un monómero libre, un homodímero o un heterotetrámero compuesto por un complejo de dímero p11 con dos moléculas de anexina II . El homodímero o heterotetrámero puede, a su vez, dimerizarse mediante la formación de dos enlaces disulfuro (ver figura a la izquierda). El monómero p11 es una proteína asimétrica compuesta por cuatro hélices alfa. La forma dimerizada de la proteína se crea empaquetando entre las hélices H1 y H4 en una disposición antiparalela con las regiones hidrófobas que residen en el núcleo.
La estructura de p11 se clasifica por un par del motivo hélice-bucle-hélice , también conocido como el tipo EF-mano que reconoce y se une a los iones de calcio. Esto es común a todas las proteínas S-100 conocidas. Los tipos de mano EF, unidos por una hebra beta antiparalela entre los bucles L1 y L3, se encuentran en el mismo lado de la molécula, opuesto a los extremos N y C terminales. [11] Como miembro de la familia S-100, su estructura se parece a la de las proteínas S-100A1 y S-100B. Esta clase de proteínas se ha implicado en la regulación del ensamblaje del citoesqueleto, las enzimas citosólicas y la dinámica de la membrana.
La participación de P11 con el citoesqueleto puede ayudar al transporte de otras proteínas a través de la célula y hacia la membrana celular. A diferencia de otras proteínas S-100, la segunda mano EF de la proteína p11 es incapaz de unirse al calcio debido a una serie de mutaciones causadas por deleciones y sustituciones. La anexina II , que es atraída por los fosfolípidos cargados negativamente, se une a p11 en el sitio de unión del Ca 2+ . Además, la anexina II se ha implicado en las interacciones membrana-citoesqueleto y en la regulación de las corrientes de iones y las sustancias a través de la membrana. [11] La P11 y la anexina II forman un complejo proteico heterotetramérico que imita la estructura y función de las proteínas S-100 activadas por la unión del calcio. Este complejo tetramérico es más estable que el dímero p11, por lo tanto, la sobreexpresión del gen de la anexina II da como resultado niveles más altos de proteína p11. [11] [12]
Función
P11 es una parte integral del andamiaje estructural celular que interactúa con las proteínas de la membrana plasmática a través de su asociación con la anexina II. Recientemente, se descubrió que forma un complejo con la anexina I, aunque se desconoce el mecanismo. Trabaja junto con proteínas asociadas a la membrana periférica y citosólica como AHNAK en el desarrollo de la membrana intracelular. P11 se ha implicado en el transporte de proteínas implicadas en la regulación del estado de ánimo, la nocicepción y la polarización celular. Se encuentra en los tipos de células de todo el cuerpo, aunque se encuentra predominantemente en los pulmones y los riñones. Participa en el tráfico de proteínas a la membrana plasmática y puede expresarse en la superficie celular como receptor. Muchas de las proteínas transportadas son receptores de la superficie celular en vías de transducción de señales y canales iónicos. P11 facilita la nocicepción, la captación de Ca 2+ y la polarización celular. Complejado con la anexina II, p11 se une a las proteínas receptoras y de los canales y las guía hacia la superficie celular, lo que da como resultado una mayor localización de la membrana y la consiguiente expresión funcional magnificada de estas proteínas. [13]
Los canales iónicos se encuentran entre las diversas proteínas que se transportan a través de la interacción con p11. Algunas de estas proteínas incluyen Na v 1.8 , TRPV5 , TRPV6 , TASK-1 y ASIC1a . Na v 1.8 es un canal de sodio resistente a la tetrodotoxina que reemplaza el sodio perdido después del daño celular. El aumento de la expresión de estos canales altera la magnitud de la corriente de sodio a través de la membrana. TRPV5 y TRPV6 son canales potenciales de receptores transitorios selectivos para iones Ca + y Mg 2+ . TASK-1 es un K sensible al ácido relacionado con TWIK de canal de K + de dos poros de dominio (TASK). P11 también puede funcionar como un factor de retención, evitando que TASK-1 salga del retículo endoplásmico . ASIC1a es un canal iónico sensible al ácido involucrado en la vía sensorial del dolor, que está regulada por p11. [13]
Aunque el mecanismo exacto no está claro, la proteína p11 ha demostrado ser esencial en la regulación de la señalización de la serotonina en el cerebro. La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) es un neurotransmisor que se encuentra en los sistemas nerviosos central y periférico. Está involucrado en los mecanismos responsables de la formación de la memoria y el aprendizaje, pero es más conocido por su papel en la regulación de la contracción muscular, el apetito, el sueño y el estado de ánimo. Los distintos niveles de serotonina que se encuentran en el cerebro están asociados con el desarrollo de trastornos del estado de ánimo, como la depresión clínica. P11 interactúa con las proteínas receptoras de serotonina, receptores 5-HT como el 5-HT 1B , un receptor involucrado en el efecto fisiológico de la conducta locomotora, la saciedad, el sueño, la conducta sexual, la regulación de la temperatura corporal y la regulación de los procesos de aprendizaje y memoria, [ 14] modulan las vías de transducción de señales del receptor activadas por la unión de la serotonina. P11 también recluta la expresión de la superficie celular del receptor 5-HT 4 , aumentando su concentración en la sinapsis. Esto da como resultado actividades dependientes de la serotonina más rápidas. La 5-HT 4 participa en la regulación de la actividad quinasa en el sistema nervioso central, fosforila las proteínas diana y facilita las actividades endosómicas. P11 se coexpresa con el ARNm de 5-HT 4 y su proteína en partes del cerebro asociadas con la depresión, lo que sugiere que sus funciones están relacionadas e influyen en el estado de ánimo. [15]
La proteína p11 también se puede presentar en la superficie celular como un receptor para el activador del plasminógeno de tipo tisular ( tPA ) y el plasminógeno . [16] La producción de plasmina por muchas células depende de p11.
Interacciones
Se ha demostrado que S100A10 interactúa con TRPV5 , [17] TRPV6 , TASK-1 , ASIC1a , CTSB , [18] BAD , [19] KCNK3 , [20] UBC [21] y ANXA2 . [11] [21]
Existe una especificidad en la interacción entre p11 y 5-HT 1B . En una selección de dos híbridos utilizando veintiséis de los 29 clones de presa doble positivos que contienen el gen que codifica p11. Este estudio mostró que p11 interactuaba con los receptores 5-HT 1B pero no con los receptores 5-HT 1A , 5-HT 2A , 5-HT 5A , 5-HT 6 , dopamina D 1 o D 2 , dos cebos irrelevantes (C {Delta } 115 y pRP21), o el plásmido vacío. [22] La interacción específica se ha verificado de otras tres formas: en las células HeLa y el tejido cerebral, se encontró que p11 coinmunoprecipita con los receptores 5-HT 1B ; Los estudios de inmunofluorescencia muestran colocalización entre los receptores p11 y 5-HT 1B en la superficie celular; y la distribución del ARNm de p11 en el cerebro se asemeja a la del ARNm del receptor 5-HT 1B . La siguiente tabla muestra las proteínas que interactúan con p11 y el papel funcional de p11 en estas interacciones [23]
tabla 1
Interactor | Función biológica de P11 | Referencia |
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Anexo 2 | Regulación de las funciones endosómicas. | [dieciséis] |
Receptor 5-HT1B | Localización de receptores 5-HT1B en la superficie celular | [22] |
Canal de sodio NaV1.8 | Aumento de los canales de NaV1.8 en la membrana plasmática | [24] |
TASK-1 canal de potasio | Regulación de los canales TASK-1 en la membrana plasmática | [20] |
Canales ASIC-1 | Aumento de los canales ASIC en la membrana plasmática. | [25] |
Canales TRPV5 / TRPV6 | Aumento de los canales TRPV5 / TRPV6 en la membrana plasmática | [17] |
NS3 | Mediación de la liberación de virus | [26] |
Fosfolipasa citosólica A2 | Liberación reducida de ácido araquidónico | [27] |
MALO | Inhibición del efecto proapoptótico | [19] |
HPV16 L2 | Facilita la unión y la entrada del virus del papiloma humano tipo 16 | [28] |
Regulación
Regulación de la actividad proteica
El complejo p11 y anexina II está regulado por la fosforilación de SerII en la molécula de anexina II por la proteína quinasa C (PKC). Esta fosforilación dificulta la capacidad del complejo para unirse a ciertas moléculas diana. La proteína quinasa A (PKA) revierte los efectos de la PKC activando una fosfatasa, que reactiva el complejo mediante la desfosforilación . [13]
Regulación de la transcripción
Los experimentos actuales en animales han demostrado que varios factores y estímulos fisiológicos han tenido éxito en la regulación de los niveles de transcripción de la proteína p11. Algunos de estos factores se muestran en la siguiente tabla. [23]
Tabla 2
Factor | Sistema biologico | Referencia |
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Dexametasona | Células BEAS y HeLa | [29] |
Factor de crecimiento transformante-α | Células RGM-1 | [30] |
Factor de crecimiento epidérmico | despolarización de células BEAS y HeLa | [31] |
Donantes de óxido nítrico | Células BEAS y HeLa | [32] |
Interferón-gamma | Células BEAS | [33] |
Vitamina D | riñón de ratón | [17] |
Ácido retinoico | Células BEAS | [24] |
factor de crecimiento nervioso | Células PC12 , ganglio de la raíz dorsal de rata | [34] |
imipramina | corteza frontal del ratón | [22] |
tranilcipromina | corteza frontal del ratón | [22] |
Tratamiento electroconvulsivo | corteza frontal de rata | [22] |
Nervio ciático lesión | rata | [35] |
Encefalomielitis autoinmune experimental | cerebelo de rata | [36] |
Significación clínica
Depresión
La depresión es una enfermedad debilitante generalizada que afecta a personas de todas las edades y procedencias. La depresión se caracteriza por una plétora de síntomas emocionales y fisiológicos que incluyen sentimientos de tristeza, desesperanza, pesimismo, culpa, una pérdida general de interés en la vida y una sensación de bienestar emocional reducido o poca energía. Se sabe muy poco sobre la fisiopatología subyacente de la depresión clínica y otros trastornos del estado de ánimo relacionados, incluidos la ansiedad , el trastorno bipolar , el TDA , el TDAH y la esquizofrenia .
La proteína p11 se ha relacionado íntimamente con los trastornos del estado de ánimo, para ser específicos, la depresión, debido a su papel en los sistemas de serotonina a través de sus interacciones con los receptores de serotonina 5-HT. La serotonina afecta a diversos sistemas, incluidos los sistemas cardiovascular, renal, inmunológico y gastrointestinal. La investigación actual se centra en la relación del neurotransmisor con la regulación del estado de ánimo. [15]
En experimentación, los ratones deficientes en la proteína p11 muestran comportamientos similares a los de la depresión. Los experimentos knockout en los que el gen que codifica la proteína p11 se eliminó del genoma del ratón hicieron que mostraran signos de depresión. Esto también se observa en humanos. Por otro lado, aquellos con suficiente cantidad de proteína p11 se comportan normalmente. Cuando a los ratones que mostraban síntomas depresivos se les administraron fármacos antidepresivos, se descubrió que sus niveles de p11 aumentaban al mismo ritmo, ya que los antidepresivos afectaban sus cambios de comportamiento. Además, las comparaciones post-mortem de tejidos cerebrales mostraron niveles mucho más bajos de p11 en sujetos deprimidos en comparación con los controles. Se ha descubierto que los niveles de p11 son sustancialmente más bajos en humanos deprimidos y ratones indefensos, lo que sugiere que los niveles alterados de p11 pueden estar involucrados en el desarrollo de síntomas similares a la depresión.
Tratamiento
La mayoría de los medicamentos y tratamientos actuales para la depresión y la ansiedad aumentan los niveles de transmisión de serotonina entre las neuronas. Se sabe que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ( ISRS ), una clase de fármacos de gran éxito, aumentan la cantidad de serotonina disponible para las células cerebrales con bastante rapidez. A pesar de esto, sus efectos terapéuticos duran un período de varias semanas a meses. Estudios recientes muestran que la proteína p11 aumenta la concentración de los receptores de serotonina 5-HT en las sinapsis neuronales, lo que hace que la señalización de la serotonina sea mucho más eficiente. La interacción con el receptor de serotonina 1b (5-HT 1B ) y p11 se puede resumir de la siguiente manera: cuando los niveles de p11 aumentan, el número de receptores 5-HT 1B en la superficie celular aumenta proporcionalmente. [8] Un aumento en la cantidad de receptores 5-HT 1B en la superficie de la neurona aumenta la efectividad de la comunicación de la serotonina a través de la sinapsis. Por otro lado, cuando los niveles de p11 disminuyen, menos receptores 5-HT 1B migran desde el interior de la neurona a la membrana celular en la hendidura sináptica, lo que reduce la eficiencia con la que la señalización de serotonina puede ocurrir a través de la sinapsis. Estos hallazgos sugieren que, aunque los niveles de serotonina se introducen inmediatamente a través de medicamentos, el período de tiempo dentro del cual el medicamento alivia la depresión del paciente probablemente se basa en otras proteínas reguladoras. Por lo tanto, dada la interacción de la proteína p11 con los receptores de serotonina 5-HT y la evidencia creciente de la correlación de la proteína con los trastornos del estado de ánimo, esta proteína se ha identificado como un objetivo para la investigación en el desarrollo de futuros antidepresivos. [37]
El tratamiento con antidepresivos (un inhibidor tricíclico y de monoaminooxidasa) y la terapia electroconvulsiva (TEC) provocó un aumento en la cantidad de p11 en el cerebro de estos ratones, el mismo cambio bioquímico. [8] Los niveles de la proteína p11 en humanos y ratones con síntomas de depresión fueron sustancialmente más bajos en comparación con los niveles de p11 en animales no deprimidos. El investigador principal Paul Greengard y sus colegas plantearon la hipótesis de que el aumento de los niveles de p11 daría como resultado que los ratones exhibieran comportamientos similares a los de los antidepresivos, y lo contrario si se redujeran los niveles de proteína p11. Utilizaron una prueba que se utiliza para medir la actividad similar a los antidepresivos para afirmar esta hipótesis. En sus hallazgos, los genes p11 sobreexpresados, en comparación con los ratones de control, tenían una mayor movilidad y más receptores 5-HT 1B en la superficie celular, lo que hizo posible una mayor transmisión de serotonina. Cuando los investigadores "eliminaron" el gen p11 en ratones, encontraron que los ratones knock-out tenían menos receptores en la superficie celular, reducción de la señalización de serotonina, menor capacidad de respuesta a la recompensa dulce y disminución de la movilidad, comportamientos característicos de comportamientos similares a la depresión. Además, los receptores 5-HT 1B de los ratones knockout para p11 respondieron menos a la serotonina y los fármacos antidepresivos en comparación con los de los ratones de control, lo que implica aún más a p11 en la acción principal de los fármacos antidepresivos. [22] Las manipulaciones con antidepresivos aumentan los niveles de p11, mientras que las manipulaciones con depresores los reducen. Por lo tanto, para lograr un efecto antidepresivo, los medicamentos antidepresivos deben centrarse en la acción principal de las proteínas p11 y aumentar los niveles de la proteína. [22]
Ensayos clínicos futuros
En este momento, un estudio del Centro Clínico de los Institutos Nacionales de Salud (CC) está reclutando participantes para un estudio que comparará los niveles de proteína p11 en personas con y sin trastorno depresivo mayor (TDM) y determinará si los niveles de p11 en pacientes son afectado por el tratamiento con citalopram (Celexa), un inhibidor de la recaptación de serotonina . Si tiene éxito, en el futuro estará disponible un tratamiento más personalizado del TDM. [38]
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Historia asociada en la radio pública nacional de EE. UU.
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P60903 (Protein S100-A10) en el PDBe-KB .