La lectina 8 similar a Ig que se une al ácido siálico es una proteína que en humanos está codificada por el gen SIGLEC8 . [5] [6] Este gen se encuentra en el cromosoma 19q13.4, aproximadamente 330 kb aguas abajo del gen SIGLEC9 . [5] [7] Dentro de la familia siglec de proteínas transmembrana, Siglec-8 pertenece a la subfamilia siglec relacionada con CD33 , una subfamilia que ha experimentado una rápida evolución. [8] [9] [10]
• GO: 0001948 unión a proteínas • actividad del receptor de señalización transmembrana • unión a carbohidratos
Componente celular
• componente integral de la membrana • membrana
Proceso biológico
• adhesión celular • transducción de señales
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
27181
233186
Ensembl
ENSG00000105366
ENSMUSG00000039013
UniProt
Q9NYZ4
Q920G3
RefSeq (ARNm)
NM_014442 NM_001363548
NM_001271019 NM_145581
RefSeq (proteína)
NP_055257 NP_001350477
NP_001257948 NP_663556
Ubicación (UCSC)
Crónicas 19: 51,45 - 51,46 Mb
Crónicas 7: 43,35 - 43,36 Mb
Búsqueda en PubMed
[3]
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Wikidata
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Caracterización inicial
Siglec-8 se identificó por primera vez mediante cribado de homología CD33 de tecnologías ecológicamente racionales a partir de una biblioteca de ADNc generada a partir de un paciente diagnosticado con síndrome hipereosinofílico idiopático y originalmente se denominó SAF-2 (familia de sialoadhesina 2). [5] [8] A nivel de tejido, se encontró que el ARNm de Siglec-8 se expresa más en pulmón, PBMC, bazo y riñón. [8]
Expresión
Siglec-8 es expresado por eosinófilos humanos , mastocitos y, en menor medida, basófilos . [8] Por lo tanto, ha atraído la atención como una molécula que se expresa de forma única por las células efectoras inmunes involucradas en el asma y la alergia . Tanto en los eosinófilos como en los mastocitos, Siglec-8 se expresa tarde en el desarrollo. El transcrito y la proteína Siglec-8 son detectables el día 12 durante la diferenciación in vitro de eosinófilos de los precursores de la sangre del cordón umbilical, mientras que el factor de transcripción GATA-1 alcanza su punto máximo en el día 2 y la proteína de gránulos secundaria MBP-1 alcanza su punto máximo en el día 4 en este sistema de diferenciación. . [11] [12] En los mastocitos generados a partir de precursores CD34 +, la expresión de Siglec-8 alcanza su punto máximo a las 4 semanas de diferenciación, en paralelo con la expresión de superficie de FcεRIα . [13]
De acuerdo con el concepto de que Siglec-8 es un marcador de diferenciación tardía, Siglec-8 no se ha detectado en la superficie de líneas celulares eosinofílicas relativamente indiferenciadas, como EoL-1, AML14, AML14.3D10 o K562, la célula de leucemia basófila. línea KU812, ni en células como HL60 o EoL-3 que se han diferenciado hacia un linaje similar a eosinófilos. [8] [11] Solo se detectan niveles bajos en la sublínea de mastocitos humanos HMC-1.1; sin embargo, la línea celular HMC-1.2, que tiene una segunda mutación KIT (D816V, además de la mutación V560G que se encuentra en las células HMC-1.1 y HMC-1.2) que puede inducir una mayor diferenciación, expresa Siglec-8 en la superficie celular . [11] Sin embargo, en base a una pequeña muestra de pacientes, todos los eosinófilos de pacientes con leucemia eosinofílica crónica (LEC), síndrome hipereosinofílico o leucemia mieloide crónica (LMC), todos los basófilos de pacientes con LEC o LMC, y todos los mástil de médula ósea las células de pacientes con mastocitosis sistémica indolente o anemia aplásica expresan Siglec-8, lo que proporciona un objetivo potencial para estas células en el contexto de estas neoplasias malignas hematológicas. [11]
Además, los eosinófilos de babuino, así como los monocitos , un subconjunto de linfocitos y los neutrófilos, expresan en su superficie celular una proteína o proteínas que son reconocidas por el anticuerpo policlonal humano específico de Siglec-8, de acuerdo con los análisis genéticos que indican la existencia de un Siglec. 8 ortólogo en esta especie. [9] [11] Sin embargo, no se encontró que los anticuerpos monoclonales 2C4, 2E2 y 7C9 contra Siglec-8 humano se unieran a objetivos en células de babuino, lo que indica que estos epítopos particulares no se conservan. [11]
Estructura
Existen dos variantes de empalme de Siglec-8. [7] La forma caracterizada inicialmente contiene 431 residuos de aminoácidos en total, 47 de los cuales comprenden una cola citoplasmática inusualmente corta en comparación con la mayoría de los siglecs asociados a CD33. Posteriormente, se identificó una forma más larga de Siglec-8, inicialmente denominada Siglec-8L, que contiene 499 residuos de aminoácidos. Esta forma más larga de Siglec-8 comparte la misma región extracelular pero incluye una cola citoplasmática más larga con dos motivos basados en tirosina (un motivo inhibidor inmunorreceptor basado en tirosina [ITIM] y un motivo conmutador inmunorreceptor basado en tirosina [ITSM]). Ambas formas de Siglec-8 se encuentran en eosinófilos y contienen un dominio V-set con actividad de lectina y dos dominios de repetición de Ig de tipo C2 en la región extracelular. [14] Dado que se considera que la versión más larga es la versión normal, el término Siglec-8 se usa mejor para referirse a la versión de 499 aminoácidos, mientras que la versión de 431 aminoácidos se conoce mejor como la "forma corta" de Siglec-8.
La Unión del ligando
Los ligandos de glucanos potenciales para Siglec-8 se han seleccionado mediante una matriz de glucanos. [15] [16] El glucano NeuAcα2–3 (6-O-sulfo) Galβ1–4 [Fucα1–3] GlcNAc, también conocido como 6′-sulfosialil Lewis X , se une con alta afinidad a Siglec-8 y a un siglec de ratón, Siglec-F, que parece haber adquirido una función y un patrón de expresión similares pero no idénticos al Siglec-8 humano a través de la evolución convergente (los dos siglec no son ortólogos). [15] [16] El nuevo cribado en una matriz de glucanos más expandida reconfirmó este hallazgo, pero también identificó un segundo ligando estrechamente relacionado en el que la fucosa está ausente (NeuAcα2-3 (6-O-sulfo) Galβ1–4GlcNAc, o 6′- Sialil N-acetil-D-lactosamina sulfatada. [17] Estas interacciones son bastante específicas; no se pudo detectar unión entre estos siglecs y el sialil Lewis X no sulfatado o el sialil Lewis X sulfatado en el carbono 6 de GlcNAc (6-sulfo-sialil Lewis X ) en lugar del carbono 6 de la galactosa como en 6′-sulfo-sialil Lewis X. De manera similar, ningún otro siglec se une eficazmente a estos ligandos Siglec-8, como se demuestra por la unión selectiva a eosinófilos en sangre humana de un polímero decorado con 6′- sulfo-sialil Lewis X. El ligando o ligandos naturales para Siglec-8 aún no se han identificado positivamente, pero los estudios en curso han determinado que existen ligandos de glicoproteína sensibles a la sialidasa para Siglec-F en las vías respiratorias de los ratones que requieren la actividad de α2, 3 enzima sialiltransferasa 3 (ST3Gal-III) por su gen ación. [17] [18] [19]
Señalización y función
Eosinófilos
De acuerdo con el papel de la mayoría de los siglecs y la presencia del ITIM intracelular, se ha encontrado que Siglec-8 funciona como un receptor inmunorregulador inhibidor. La ligadura de Siglec-8 induce la apoptosis en eosinófilos y, sorprendentemente, se ha descubierto que las citocinas normalmente pro-supervivencia interleucina (IL) -5 y GM-CSF potencian este efecto apoptótico . [20] IL-33 , que activa y mantiene los eosinófilos, también ejerce un efecto potenciador similar sobre la apoptosis inducida por Siglec-8. [21] [22] [23] Los estudios de inhibidores demuestran que la apoptosis inducida por la reticulación de Siglec-8 mediante el uso de un mAb anti-Siglec-8 y un anticuerpo secundario está mediada secuencialmente a través de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), pérdida de mitocondrias potencial de membrana y activación de caspasa . [24] En presencia de IL-5, la pérdida de la integridad de la membrana mitocondrial se acelera y el anticuerpo de entrecruzamiento secundario ya no es necesario para inducir la apoptosis. [25] La estimulación con IL-5 también parece alterar el modo de muerte celular de los eosinófilos inducida por la ligadura de Siglec-8 en el sentido de que la muerte celular se convierte en un proceso independiente de la caspasa. La coestimulación del receptor de IL-5 y Siglec-8 conduce a un tipo de muerte celular similar a la necrosis regulada que es promovida por la señalización MEK1 / ERK . [26] Debido a que la inhibición de MEK1 no altera la generación de ROS, pero el inhibidor de ROS difenileniodonio inhibe la fosforilación de ERK1 / 2 y la muerte celular, la producción de ROS parece estar aguas arriba de la señalización de MEK1 / ERK en esta vía. [26] La muerte celular inducida por Siglec-8 en presencia de IL-33, por el contrario, está mediada principalmente por una vía dependiente de caspasa, y la IL-33 es capaz de sinergizar con IL-5 para potenciar la muerte celular inducida por Siglec. -8 ligadura. [22]
Mastocitos y basófilos
Si bien la ligadura de Siglec-8 no causa apoptosis de mastocitos, inhibe el flujo de Ca 2+ mediado por FcεRIα y la liberación de prostaglandina D2 e histamina . [27] Sin embargo, la ligadura de Siglec-8 en mastocitos no impide la liberación de IL-8 . En experimentos que utilizaron la línea celular de leucemia basófila de rata RBL-2H3 transfectada de forma estable con Siglec-8, se encontró que el efecto inhibidor de la ligadura de Siglec-8 sobre la desgranulación mediada por FcεRIα y el flujo de Ca 2+ dependía del ITIM intacto. [27] No hay datos publicados sobre la función de Siglec-8 en basófilos.
Relaciones con otros siglecs
Subfamilia siglec relacionada con CD33
Debido a su alto nivel de homología de secuencia con CD33 (Siglec-3), Siglec-8 se agrupa dentro de la subfamilia siglec relacionada con CD33. Esta familia está compuesta por un grupo de siglecs en rápida evolución que comparten entre un 50 y un 99% de identidad de secuencia. [28] La mayoría de los miembros de la subfamilia también poseen secuencias ITIM e ITIM citoplasmáticas conservadas.
Ratón Siglec-F
Mientras SIGLEC8 y ratón Siglecf no parecen derivar del mismo gen ancestral (son paralogous, no ortólogos), comparten una preferencia de unión para 6'-sulfo-sialil Lewis X y 6'-sulfatado sialil N -acetil-D- lactosamina, patrones de expresión celular similares pero distintos y funciones inhibidoras similares. Por ejemplo, Siglec-F es expresado por eosinófilos, como Siglec-8, pero también es expresado por macrófagos alveolares y no se ha detectado en mastocitos o basófilos de ratón. [29] [30] [31] Esta convergencia funcional de Siglec-8 y Siglec-F ha permitido realizar estudios in vivo en modelos de ratones de trastornos mediados por eosinófilos que pueden proporcionar información sobre el sistema humano. En un modelo de ovoalbúmina de pollo (OVA) de inflamación alérgica de las vías respiratorias, el ratón knockout Siglec-F exhibe eosinofilia pulmonar aumentada, inflamación mejorada, resolución tardía y fibrosis peribronquial exacerbada. [30] [32] También se ha demostrado que la ligadura de anticuerpos de Siglec-F inhibe la inflamación intestinal mediada por eosinófilos y la remodelación de las vías respiratorias en modelos de exposición a OVA. [33] [34] La enzima ST3Gal-III es necesaria para la generación del ligando Siglec-F natural, que sigue siendo desconocido pero es inducido por IL-4 e IL-13 en las vías respiratorias. [17] [19] [32] La pérdida de esta enzima conduce a una mayor inflamación alérgica eosinofílica de las vías respiratorias. [17] [19] A pesar de la evidencia de que Siglec-F se une específicamente a 6′-sulfo-sialil Lewis X y sialil N -acetil-D-lactosamina 6′-sulfatada , en la que la galactosa está sulfatada en el carbono 6, los ratones deficientes en el dos galactosa 6- O- sulfotransferasas conocidas, queratán sulfato galactosa 6- O- sulfotransferasa (KSGal6ST) y condroitina 6- O- sulfotransferasa 1 (C6ST-1), expresan niveles equivalentes de ligando Siglec-F. [15] [16] [35] Estos modelos pueden arrojar algo de luz sobre la regulación de la biología de los eosinófilos humanos por Siglec-8 y la producción de ligandos Siglec-8 naturales en humanos. También como Siglec-8, la ligadura Siglec-F conduce a la apoptosis de los eosinófilos. [30] [31] Sin embargo, la apoptosis de eosinófilos inducida por Siglec-F está mediada por un mecanismo distinto del empleado por Siglec-8, lo que dificulta las comparaciones directas entre los sistemas humanos y de ratón. La apoptosis inducida por Siglec-F está mediada por la activación de caspasa en eosinófilos de ratón y no involucra ROS, en contraste con el mecanismo informado en la apoptosis inducida por Siglec-8 de eosinófilos humanos. [36] Este mecanismo apoptótico tampoco involucra a las quinasas de la familia Src , SHP-1 o NADPH . [36]
Investigar
En un ensayo clínico aleatorizado , se evaluó el lirentelimab , un anticuerpo monoclonal dirigido a SIGLEC8 como tratamiento para la gastritis eosinofílica y la duodenitis . [37]
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Otras lecturas
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enlaces externos
SIGLEC8 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .