Madres contra el homólogo 3 decapentapléjico también conocido como miembro 3 de la familia SMAD o SMAD3 es una proteína que en humanos está codificada por el gen SMAD3 . [5] [6]
SMAD3 | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||
Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | SMAD3 , HSPC193, HsT17436, JV15-2, LDS1C, LDS3, MADH3, miembro de la familia SMAD 3 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 603109 MGI : 1201674 HomoloGene : 55937 GeneCards : SMAD3 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ensembl |
|
| |||||||||||||||||||||||
UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (ARNm) |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (proteína) |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ubicación (UCSC) | Crónicas 15: 67,06 - 67,2 Mb | Crónicas 9: 63,65 - 63,76 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
|
SMAD3 es un miembro de la familia de proteínas SMAD . Actúa como mediador de las señales iniciadas por la superfamilia de citocinas del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), que regulan la proliferación, diferenciación y muerte celular. [7] [8] Basado en su papel esencial en la vía de señalización de TGF beta , SMAD3 se ha relacionado con el crecimiento tumoral en el desarrollo del cáncer.
Gene
El gen SMAD3 humano se encuentra en el cromosoma 15 en la banda citogénica en 15q22.33. El gen está compuesto por 9 exones sobre 129,339 pares de bases . [9] Es uno de varios homólogos humanos de un gen que se descubrió originalmente en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster .
La expresión de SMAD3 se ha relacionado con la proteína quinasa activada por mitógenos ( vía MAPK / ERK ), en particular con la actividad de la proteína quinasa quinasa 1 activada por mitógenos (MEK1). [10] Los estudios han demostrado que la inhibición de la actividad de MEK1 también inhibe la expresión de SMAD3 en las células epiteliales y en las células del músculo liso, dos tipos de células altamente sensibles al TGF-β1. [10]
Proteína
SMAD3 es un polipéptido con un peso molecular de 48.080 Da . Pertenece a la familia de proteínas SMAD . SMAD3 es reclutado por SARA (SMAD Anchor for Receptor Activation) a la membrana, donde se encuentra el receptor TGF-β. Los receptores para TGF-β (incluidos nodales, activina, miostatina y otros miembros de la familia) son serina / treonina quinasas de membrana que fosforilan y activan preferentemente SMAD2 y SMAD3.
Una vez que SMAD3 se fosforila en el extremo C-terminal, se disocia de SARA y forma un complejo heterodimérico con SMAD4 , que es necesario para la regulación transcripcional de muchos genes diana. [11] El complejo de dos SMAD3 (o de dos SMAD2) y un SMAD4 se une directamente al ADN a través de interacciones del dominio MH1. Estos complejos se reclutan en sitios a lo largo del genoma mediante factores de transcripción que definen el linaje celular (LDTF) que determinan la naturaleza dependiente del contexto de la acción del TGF-β. Los sitios de unión al ADN en los promotores y potenciadores se conocen como elementos de unión a SMAD (SBE). Estos sitios contienen las secuencias de consenso CAG (AC) | (CC) y GGC (GC) | (CG), estas últimas también conocidas como sitios 5GC. [12] Los motivos 5GC están altamente representados como grupos de sitios, en regiones unidas a SMAD en todo el genoma. Estos grupos también pueden contener sitios CAG (AC) | (CC). El complejo SMAD3 / SMAD4 también se une a los elementos promotores del gen que responden a TPA, que tienen el motivo de secuencia TGAGTCAG. [13]
Estructura
Dominio MH1
Las estructuras de rayos X del dominio SMAD3 MH1 unido al ADN de GTCT revelan rasgos característicos del pliegue. La estructura de MH1 consta de cuatro hélices y tres conjuntos de horquillas β antiparalelas, una de las cuales se utiliza para interactuar con el ADN. También reveló la presencia de un Zn 2+ unido , coordinado por los residuos His126, Cys64, Cys109 y Cys121. [11] [12] La principal región de unión al ADN del dominio MH1 comprende el bucle que sigue a la hebra β1 y la horquilla β2-β3. En el complejo con un miembro de los ADN de 5GC, el motivo GGCGC, la cara convexa de la horquilla de unión al ADN se sumerge en el surco cóncavo principal del ADN dúplex que contiene cinco pares de bases ( GG CGC / ' GCG CC'). Además, los tres residuos estrictamente conservados en todos los R-SMADS y en SMAD4 (Arg74 y Gln76 ubicados en β2 y Lys81 en β3 en SMAD3) participan en una red de enlaces de hidrógeno específicos con el dsDNA. También se han detectado varias moléculas de agua fuertemente unidas en la interfaz proteína-ADN que contribuyen a la estabilización de las interacciones. El complejo SMAD3 con el sitio GGCGC revela que la interfaz proteína-ADN es altamente complementaria y que una proteína MH1 cubre un sitio de unión al ADN de seis pares de bases.
Dominio MH2
El dominio MH2 media la interacción de R-SMADS con receptores TGF-β activados y con SMAD4 después de la fosforilación mediada por receptor del motivo Ser-X-Ser presente en R-SMADS. El dominio MH2 también es una plataforma de unión para anclajes citoplásmicos, cofactores de unión al ADN, modificadores de histonas, lectores de cromatina y factores de posicionamiento de nucleosomas. Se ha determinado la estructura del complejo de dominios SMAD3 y SMAD4 MH2. [14] El pliegue MH2 se define por dos conjuntos de hebras β antiparalelas (seis y cinco hebras respectivamente) dispuestas como un sándwich β flanqueado por un haz de triple hélice en un lado y por un conjunto de bucles grandes y una hélice en el otro.
Funciones e interacciones
Vía de señalización TGF-β / SMAD
SMAD3 funciona como un modulador transcripcional, uniendo el TRE (elemento sensible a TPA) en la región promotora de muchos genes que están regulados por TGF-β. SMAD3 y SMAD4 también pueden formar un complejo con c-Fos y c-jun en el sitio AP-1 / SMAD para regular la transcripción inducible por TGF-β. [13] Los genes regulados por la señalización de TGFβ mediada por SMAD3 afectan la diferenciación, el crecimiento y la muerte. Se ha demostrado que la vía de señalización de TGF-β / SMAD tiene un papel crítico en la expresión de genes que controlan la diferenciación de células madre embrionarias. [15] Algunos de los genes del desarrollo regulados por esta vía incluyen FGF1 , NGF y WNT11 , así como los genes asociados a las células madre / progenitoras CD34 y CXCR4 . [16] La actividad de esta vía como regulador de estados de células pluripotentes requiere el complejo de lectura de cromatina TRIM33 -SMAD2 / 3. [15]
Represión inducida por TGF-β / SMAD3
Además de la actividad de TGF-β en la regulación positiva de genes, esta molécula de señalización también induce la represión de genes diana que contienen el elemento inhibidor de TGF-β (TIE). [17] [18] SMAD3 también juega un papel crítico en la represión de genes diana inducida por TGF-β, específicamente se requiere para la represión de c-myc . La represión transcripcional de c-myc depende de la unión directa de SMAD3 a un elemento de unión a SMAD represivo (RSBE), dentro de TIE del promotor c-myc. El c-myc TIE es un elemento compuesto, compuesto por un RSBE superpuesto y un sitio E2F consenso, que es capaz de unirse al menos a SMAD3, SMAD4, E2F4 y p107. [18]
Significación clínica
Enfermedades
Sin embargo, se ha implicado una mayor actividad de SMAD3 en la patogénesis de la esclerodermia .
SMAD3 también es un regulador multifacético en la fisiología adiposa y la patogénesis de la obesidad y la diabetes tipo 2. Los ratones knockout para SMAD3 tienen adiposidad disminuida , [19] con mejor tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina. A pesar de su actividad física reducida debido a la atrofia muscular , [20] estos ratones knockout para SMAD3 son resistentes a la obesidad inducida por una dieta rica en grasas. El ratón con inactivación de SMAD3 es un modelo animal legítimo del síndrome de aneurisma-osteoartritis (AOS) humano, también llamado síndrome de Loeys-Dietz (tipo 3) . La deficiencia de SMAD3 promueve aneurismas aórticos inflamatorios en ratones infundidos con angiotensina II a través de la activación de iNOS . El agotamiento de los macrófagos y la inhibición de la actividad de iNOS previenen los aneurismas aórticos relacionados con la mutación del gen SMAD3 [21]
Papel en el cáncer
El papel de SMAD3 en la regulación de genes importantes para el destino celular, como la diferenciación, el crecimiento y la muerte, implica que una alteración en su actividad o la represión de su actividad puede conducir a la formación o desarrollo de cáncer. Además, varios estudios han demostrado la función oncogénica / supresora de tumores bifuncional de la vía de señalización del TGF beta en la carcinogénesis. [22]
Una forma en la que se reprime la función del activador transcripcional de SMAD3 es mediante la actividad de EVI-1. [23] EVI-1 codifica una proteína con dedos de zinc que puede participar en la transformación leucémica de las células hematopoyéticas. El dominio de dedos de zinc de EVI-1 interactúa con SMAD3, suprimiendo así la actividad transcripcional de SMAD3. Se cree que EVI-1 puede promover el crecimiento y bloquear la diferenciación en algunos tipos de células reprimiendo la señalización de TGF-β y antagonizando los efectos inhibidores del crecimiento de TGF-β. [23]
Próstata
La actividad de SMAD3 en el cáncer de próstata está relacionada con la regulación de la expresión de moléculas angiogénicas en la vascularización tumoral y el inhibidor del ciclo celular en el crecimiento tumoral. [24] [25] El crecimiento progresivo de los tumores primarios y las metástasis en el cáncer de próstata depende de un suministro de sangre adecuado proporcionado por la angiogénesis tumoral. Los estudios que analizaron los niveles de expresión de SMAD3 en líneas celulares de cáncer de próstata encontraron que las dos líneas celulares independientes de andrógenos y negativas al receptor de andrógenos (PC-3MM2 y DU145) tienen altos niveles de expresión de SMAD3. El análisis de la relación entre SMAD3 y la regulación de moléculas angiogénicas sugiere que SMAD3 puede ser uno de los componentes clave como represor del cambio crítico de angiogénesis en el cáncer de próstata. [25] El gen 1 de transformación de tumores hipofisarios (PTTG1) también tiene un impacto en la señalización de TGFβ mediada por SMAD3. PTTG1 se ha asociado con varias células cancerosas, incluidas las células cancerosas de próstata. Los estudios demostraron que la sobreexpresión de PTTG1 induce una disminución en la expresión de SMAD3, promoviendo la proliferación de células de cáncer de próstata a través de la inhibición de SMAD3. [24]
Colorrectal
En ratones, la mutación de SMAD3 se ha relacionado con el adenocarcinoma colorrectal, [3] aumento de la inflamación sistémica y aceleración de la cicatrización de heridas. [4] Los estudios han demostrado que las mutaciones en el gen SMAD3 promueven el cáncer colorrectal en ratones. [26] [27] [28] La actividad alterada de SMAD3 se relacionó con la inflamación crónica y las mutaciones somáticas que contribuyen a la colitis crónica y al desarrollo de cáncer colorrectal. [28] Los resultados generados en ratones ayudaron a identificar a SMAD3 como un posible jugador en el cáncer colorrectal humano. El impacto de SMAD3 también se ha analizado en líneas celulares humanas de cáncer colorrectal, utilizando análisis de microarrays de polimorfismo de nucleótido único (SNP). Los resultados mostraron reducciones en la actividad transcripcional de SMAD3 y la formación del complejo SMAD2-SMAD4, lo que subraya las funciones críticas de estas tres proteínas dentro de la vía de señalización de TGF-β y el impacto de esta vía en el desarrollo del cáncer colorrectal. [29]
Seno
La respuesta de regulación transcripcional de SMAD3 inducida por TGF-β se ha asociado con la metástasis ósea del cáncer de mama por sus efectos sobre la angiogénesis tumoral y la transición epitelio-mesenquimatosa (EMT). Se han identificado diversas moléculas que actúan sobre la vía de señalización TGF-β / SMAD, afectando principalmente al complejo SMAD2 / 3, las cuales se han asociado con el desarrollo del cáncer de mama. [30]
FOXM1 (forkhead box M1) es una molécula que se une con SMAD3 para mantener la activación del complejo SMAD3 / SMAD4 en el núcleo. La investigación sobre FOXM1 sugirió que evita que el factor intermedio transcripcional 1 γ de ubiquitina-proteína ligasa E3 (TIF1γ) se una a SMAD3 y monoubiquitinante SMAD4, que estabilizó el complejo SMAD3 / SMAD4. FOXM1 es un actor clave en la actividad del complejo SMAD3 / SMAD4, promoviendo la actividad transcripcional del modulador SMAD3, y también juega un papel importante en la renovación de la actividad del complejo SMAD3 / SMAD4. Basándose en la importancia de esta molécula, los estudios han encontrado que FOXM1 se sobreexpresa en tejidos de cáncer de mama humano altamente agresivos. Los resultados de estos estudios también encontraron que la interacción FOXM1 / SMAD3 era necesaria para la invasión del cáncer de mama inducida por TGF-β, que era el resultado de la regulación ascendente dependiente de SMAD3 / SMAD4 del factor de transcripción SLUG. [31]
MED15 es una molécula mediadora que promueve la actividad de la señalización de TGF-β / SMAD. La deficiencia de esta molécula atenúa la actividad de la vía de señalización de TGF-β / SMAD sobre los genes necesarios para la inducción de la transición epitelio-mesenquimal. La acción de MED15 está relacionada con la fosforilación del complejo SMAD2 / 3. La caída de MED15 reduce la cantidad de SMAD3 fosforilado, reduciendo así su actividad como modulador de la transcripción. Sin embargo, en el cáncer, MED15 también se expresa en gran medida en tejidos clínicos de cáncer de mama correlacionados con la señalización hiperactiva de TGF-β, como lo indica la fosforilación de SMAD3. Los estudios sugieren que MED15 aumenta el potencial metastásico de una línea celular de cáncer de mama al aumentar la transición epitelial-mesenquimal inducida por TGF-β. [32]
Riñón
La activación de Smad3 juega un papel en la patogénesis de la fibrosis renal, [33] probablemente al inducir la activación de fibroblastos derivados de la médula ósea [34]
Nomenclatura
Las proteínas SMAD son homólogas tanto de la proteína Drosophila " madres contra decapentapléjicas " (MAD) como de la proteína C. elegans SMA. El nombre es una combinación de los dos. Durante la investigación de Drosophila , se encontró que una mutación en el gen MAD en la madre reprimía el gen decapentapléjico en el embrión. La frase "Madres en contra" se inspiró en organizaciones formadas por madres para oponerse a problemas sociales, como Mothers Against Drunk Driving (MADD); y basado en una tradición de nombres tan inusuales dentro de la comunidad de investigación genética. [35]
Está disponible un conjunto de referencia de SMAD3.
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000166949 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000032402 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Entrez Gene: SMAD3 miembro de la familia SMAD 3" .
- ^ Zhang Y, Feng X, We R, Derynck R (septiembre de 1996). "Los homólogos de Mad asociados a receptores se sinergizan como efectores de la respuesta de TGF-beta". Naturaleza . 383 (6596): 168–72. Código bibliográfico : 1996Natur.383..168Z . doi : 10.1038 / 383168a0 . PMID 8774881 . S2CID 4306019 .
- ^ Massagué J (1998). "Transducción de señales TGF-beta". Revisión anual de bioquímica . 67 (1): 753–91. doi : 10.1146 / annurev.biochem.67.1.753 . PMID 9759503 .
- ^ Moustakas A, Souchelnytskyi S, Heldin CH (diciembre de 2001). "Regulación de Smad en la transducción de señales TGF-beta". Revista de ciencia celular . 114 (Pt 24): 4359–69. PMID 11792802 .
- ^ GeneCards. "Gen SMAD3" .
- ^ a b Ross KR, Corey DA, Dunn JM, Kelley TJ (mayo de 2007). "La expresión de SMAD3 está regulada por la proteína quinasa quinasa-1 activada por mitógenos en células epiteliales y de músculo liso". Señalización celular . 19 (5): 923–31. doi : 10.1016 / j.cellsig.2006.11.008 . PMID 17197157 .
- ^ a b Shi, Yigong; Massagué, Joan (2003). "Mecanismos de señalización de TGF-β desde la membrana celular al núcleo". Celular . 113 (6): 685–700. doi : 10.1016 / S0092-8674 (03) 00432-X . ISSN 0092-8674 . PMID 12809600 . S2CID 16860578 .
- ^ a b Martin-Malpartida P, Batet M, Kaczmarska Z, Freier R, Gomes T, Aragón E, Zou Y, Wang Q, Xi Q, Ruiz L, Vea A, Márquez JA, Massagué J, Macias MJ (diciembre de 2017). "Base estructural para el reconocimiento de todo el genoma de motivos GC de 5 pb por factores de transcripción SMAD" . Comunicaciones de la naturaleza . 8 (1): 2070. Bibcode : 2017NatCo ... 8.2070M . doi : 10.1038 / s41467-017-02054-6 . PMC 5727232 . PMID 29234012 .
- ^ a b Zhang Y, Feng XH, Derynck R (agosto de 1998). "Smad3 y Smad4 cooperan con c-Jun / c-Fos para mediar en la transcripción inducida por TGF-beta". Naturaleza . 394 (6696): 909-13. Código Bibliográfico : 1998Natur.394..909Z . doi : 10.1038 / 29814 . PMID 9732876 . S2CID 4393852 .
- ^ Chacko BM, Qin BY, Tiwari A, Shi G, Lam S, Hayward LJ, De Caestecker M, Lin K (septiembre de 2004). "Base estructural del ensamblaje de la proteína smad heteromérica en la señalización de TGF-beta". Célula molecular . 15 (5): 813–23. doi : 10.1016 / j.molcel.2004.07.016 . PMID 15350224 .
- ^ a b Massagué J, Xi Q (julio de 2012). "Control de TGF-β de genes de diferenciación de células madre" . Cartas FEBS . 586 (14): 1953–8. doi : 10.1016 / j.febslet.2012.03.023 . PMC 3466472 . PMID 22710171 .
- ^ Shi X, DiRenzo D, Guo LW, Franco SR, Wang B, Seedial S, Kent KC (2014). "TGF-β / Smad3 estimula la expresión génica de células madre / desarrollo y la desdiferenciación de células de músculo liso vascular" . PLOS ONE . 9 (4): e93995. Código Bibliográfico : 2014PLoSO ... 993995S . doi : 10.1371 / journal.pone.0093995 . PMC 3981734 . PMID 24718260 .
- ^ Matrisian LM, Ganser GL, Kerr LD, Pelton RW, Wood LD (junio de 1992). "Regulación negativa de la expresión génica por TGF-beta". Reproducción y desarrollo molecular . 32 (2): 111-20. doi : 10.1002 / mrd.1080320206 . PMID 1637549 .
- ^ a b Frederick JP, Liberati NT, Waddell DS, Shi Y, Wang XF (marzo de 2004). "La represión transcripcional de c-myc mediada por factor de crecimiento transformante beta depende de la unión directa de Smad3 a un nuevo elemento represivo de unión a Smad" . Biología Molecular y Celular . 24 (6): 2546–59. doi : 10.1128 / mcb.24.6.2546-2559.2004 . PMC 355825 . PMID 14993291 .
- ^ Tan CK, Leuenberger N, Tan MJ, Yan YW, Chen Y, Kambadur R, Wahli W, Tan NS (febrero de 2011). "La deficiencia de Smad3 en ratones protege contra la resistencia a la insulina y la obesidad inducida por una dieta alta en grasas" . Diabetes . 60 (2): 464–76. doi : 10.2337 / db10-0801 . PMC 3028346 . PMID 21270259 .
- ^ Ge X, McFarlane C, Vajjala A, Lokireddy S, Ng ZH, Tan CK, Tan NS, Wahli W, Sharma M, Kambadur R (noviembre de 2011). "La señalización de Smad3 es necesaria para la función de las células satélite y la diferenciación miogénica de los mioblastos" . Investigación celular . 21 (11): 1591–604. doi : 10.1038 / cr.2011.72 . PMC 3364732 . PMID 21502976 .
- ^ Tan CK, Tan EH, Luo B, Huang CL, Loo JS, Choong C, Tan NS (junio de 2013). "La deficiencia de SMAD3 promueve aneurismas aórticos inflamatorios en ratones infundidos con angiotensina II a través de la activación de iNOS" . Revista de la Asociación Estadounidense del Corazón . 2 (3): e000269. doi : 10.1161 / JAHA.113.000269 . PMC 3698794 . PMID 23782924 .
- ^ de Caestecker MP, Piek E, Roberts AB (septiembre de 2000). "Papel de la transformación de la señalización del factor de crecimiento beta en el cáncer". Revista del Instituto Nacional del Cáncer . 92 (17): 1388–402. doi : 10.1093 / jnci / 92.17.1388 . PMID 10974075 .
- ^ a b Kurokawa M, Mitani K, Irie K, Matsuyama T, Takahashi T, Chiba S, Yazaki Y, Matsumoto K, Hirai H (julio de 1998). "La oncoproteína Evi-1 reprime la señalización de TGF-beta mediante la inhibición de Smad3". Naturaleza . 394 (6688): 92–6. Código Bibliográfico : 1998Natur.394 ... 92K . doi : 10.1038 / 27945 . PMID 9665135 . S2CID 4404132 .
- ^ a b Huang S, Liao Q, Li L, Xin D (julio de 2014). "PTTG1 inhibe SMAD3 en células de cáncer de próstata para promover su proliferación". Biología tumoral . 35 (7): 6265–70. doi : 10.1007 / s13277-014-1818-z . PMID 24627133 . S2CID 17153729 .
- ^ a b Lu S, Lee J, Revelo M, Wang X, Lu S, Dong Z (octubre de 2007). "Smad3 se sobreexpresa en el cáncer de próstata humano avanzado y es necesario para el crecimiento progresivo de las células del cáncer de próstata en ratones desnudos". Investigación clínica del cáncer . 13 (19): 5692–702. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-1078 . PMID 17908958 . S2CID 14496617 .
- ^ Hachimine D, Uchida K, Asada M, Nishio A, Kawamata S, Sekimoto G, Murata M, Yamagata H, Yoshida K, Mori S, Tahashi Y, Matsuzaki K, Okazaki K (junio de 2008). "Participación de la señalización mediada por fosfoisoformas de Smad3 en el desarrollo del cáncer de colon en ratones deficientes en IL-10". Revista Internacional de Oncología . 32 (6): 1221–6. doi : 10.3892 / ijo.32.6.1221 . PMID 18497983 .
- ^ Seamons A, Treuting PM, Brabb T, Maggio-Price L (2013). "Caracterización de la inflamación inducida por dextrano sulfato de sodio y tumorigénesis colónica en ratones Smad3 (- / -) con TGFβ desregulado" . PLOS ONE . 8 (11): e79182. Código bibliográfico : 2013PLoSO ... 879182S . doi : 10.1371 / journal.pone.0079182 . PMC 3823566 . PMID 24244446 .
- ^ a b Kawamata S, Matsuzaki K, Murata M, Seki T, Matsuoka K, Iwao Y, Hibi T, Okazaki K (marzo de 2011). "La señalización oncogénica de Smad3 inducida por la inflamación crónica es un evento temprano en la carcinogénesis asociada a la colitis ulcerosa". Enfermedades inflamatorias del intestino . 17 (3): 683–95. doi : 10.1002 / ibd.21395 . PMID 20602465 . S2CID 5136295 .
- ^ Fleming NI, Jorissen RN, Mouradov D, Christie M, Sakthianandeswaren A, Palmieri M, Día F, Li S, Tsui C, Lipton L, Desai J, Jones IT, McLaughlin S, Ward RL, Hawkins NJ, Ruszkiewicz AR, Moore J , Zhu HJ, Mariadason JM, Burgess AW, Busam D, Zhao Q, Strausberg RL, Gibbs P, Sieber OM (enero de 2013). "Mutaciones SMAD2, SMAD3 y SMAD4 en cáncer colorrectal". Investigación del cáncer . 73 (2): 725–35. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-2706 . PMID 23139211 .
- ^ Petersen M, Pardali E, van der Horst G, Cheung H, van den Hoogen C, van der Pluijm G, Ten Dijke P (marzo de 2010). "Smad2 y Smad3 tienen papeles opuestos en la metástasis ósea del cáncer de mama al afectar diferencialmente la angiogénesis tumoral". Oncogén . 29 (9): 1351–61. doi : 10.1038 / onc.2009.426 . PMID 20010874 . S2CID 11592749 .
- ^ Xue J, Lin X, Chiu WT, Chen YH, Yu G, Liu M, Feng XH, Sawaya R, Medema RH, Hung MC, Huang S (febrero de 2014). "La activación sostenida de SMAD3 / SMAD4 por FOXM1 promueve la metástasis del cáncer dependiente de TGF-β" . La Revista de Investigación Clínica . 124 (2): 564–79. doi : 10.1172 / JCI71104 . PMC 3904622 . PMID 24382352 .
- ^ Zhao M, Yang X, Fu Y, Wang H, Ning Y, Yan J, Chen YG, Wang G (febrero de 2013). "Mediador MED15 modula el factor de crecimiento transformante beta (TGFβ) / señalización de Smad y metástasis de células de cáncer de mama". Revista de Biología Celular Molecular . 5 (1): 57–60. doi : 10.1093 / jmcb / mjs054 . PMID 23014762 .
- ^ Meng XM, Chung AC, Lan HY (febrero de 2013). "Papel de las vías TGF-β / BMP-7 / Smad en enfermedades renales". Ciencia Clínica . 124 (4): 243–54. doi : 10.1042 / CS20120252 . PMID 23126427 .
- ^ Chen J, Xia Y, Lin X, Feng XH, Wang Y (mayo de 2014). "La señalización de Smad3 activa los fibroblastos derivados de la médula ósea en la fibrosis renal" . Investigación de laboratorio; Revista de métodos técnicos y patología . 94 (5): 545–56. doi : 10.1038 / labinvest.2014.43 . PMC 4006302 . PMID 24614197 .
- ^ "Sonic Hedgehog, DICER y el problema de nombrar genes" , 26 de septiembre de 2014, Michael White. psmag.com
Otras lecturas
- Tan CK, Chong HC, Tan EH, Tan NS (marzo de 2012). "Obtener 'Smad' sobre la obesidad y la diabetes" . Nutrición y diabetes . 2 (3): e29. doi : 10.1038 / nutd.2012.1 . PMC 3341711 . PMID 23449528 .
- Li H, Liu JP (octubre de 2007). "Mecanismos de acción de TGF-beta en cáncer: evidencia de Smad3 como represor del gen hTERT". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1114 (1): 56–68. Código Bib : 2007NYASA1114 ... 56L . doi : 10.1196 / annals.1396.016 . PMID 17934056 .
- Matsuzaki K (junio de 2006). "Señalización mediada por fosfoisoformas de Smad3 durante la carcinogénesis colorrectal humana esporádica". Histología e Histopatología . 21 (6): 645–62. doi : 10.14670 / HH-21.645 . PMID 16528675 .
- Miyazono K (2000). "Señalización de TGF-beta por proteínas Smad". Reseñas de citocinas y factores de crecimiento . 11 (1–2): 15–22. doi : 10.1016 / S1359-6101 (99) 00025-8 . PMID 10708949 .
- Wrana JL, Attisano L (2000). "El camino de Smad". Reseñas de citocinas y factores de crecimiento . 11 (1–2): 5–13. doi : 10.1016 / S1359-6101 (99) 00024-6 . PMID 10708948 .
- Verschueren K, Huylebroeck D (2000). "Notable versatilidad de las proteínas Smad en el núcleo de células activadas por factor de crecimiento transformante-beta". Reseñas de citocinas y factores de crecimiento . 10 (3–4): 187–99. doi : 10.1016 / S1359-6101 (99) 00012-X . PMID 10647776 .
- Massagué J (1998). "Transducción de señales TGF-beta". Revisión anual de bioquímica . 67 : 753–91. doi : 10.1146 / annurev.biochem.67.1.753 . PMID 9759503 .
- Walker LC, Waddell N, Ten Haaf A, Grimmond S, Spurdle AB (noviembre de 2008). "Uso de datos de expresión y el estudio de asociación de cáncer de mama en todo el genoma CGEMS para identificar genes que pueden modificar el riesgo en portadores de la mutación BRCA1 / 2". Investigación y tratamiento del cáncer de mama . 112 (2): 229–36. doi : 10.1007 / s10549-007-9848-5 . PMID 18095154 . S2CID 795870 .
- Lee KB, Jeon JH, Choi I, Kwon OY, Yu K, You KH (febrero de 2008). "Clusterin, un modulador novedoso de la señalización de TGF-beta, está involucrado en la estabilidad de Smad2 / 3". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 366 (4): 905–9. doi : 10.1016 / j.bbrc.2007.12.033 . PMID 18082619 .
- Kim TD, Shin S, Janknecht R (febrero de 2008). "Represión de la actividad de Smad3 por histona desmetilasa SMCX / JARID1C". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 366 (2): 563–7. doi : 10.1016 / j.bbrc.2007.12.013 . PMID 18078810 .
- Zhao X, Nicholls JM, Chen YG (febrero de 2008). "La proteína de la nucleocápside del coronavirus asociado al síndrome respiratorio agudo severo interactúa con Smad3 y modula la señalización del factor de crecimiento transformante-beta". La revista de química biológica . 283 (6): 3272–80. doi : 10.1074 / jbc.M708033200 . PMID 18055455 . S2CID 84455415 .
- Li T, Chiang JY (noviembre de 2007). "Un papel novedoso del factor de crecimiento transformante beta1 en la represión transcripcional del gen de colesterol 7 alfa-hidroxilasa humano". Gastroenterología . 133 (5): 1660–9. doi : 10.1053 / j.gastro.2007.08.042 . PMID 17920062 .
- Lu S, Lee J, Revelo M, Wang X, Lu S, Dong Z (octubre de 2007). "Smad3 se sobreexpresa en el cáncer de próstata humano avanzado y es necesario para el crecimiento progresivo de las células del cáncer de próstata en ratones desnudos". Investigación clínica del cáncer . 13 (19): 5692–702. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-1078 . PMID 17908958 . S2CID 14496617 .
- Kalo E, Buganim Y, Shapira KE, Besserglick H, Goldfinger N, Weisz L, Stambolsky P, Henis YI, Rotter V (diciembre de 2007). "El p53 mutante atenúa la vía de señalización del factor de crecimiento transformante beta1 (TGF-beta1) dependiente de SMAD reprimiendo la expresión del receptor de TGF-beta tipo II" . Biología Molecular y Celular . 27 (23): 8228–42. doi : 10.1128 / MCB.00374-07 . PMC 2169171 . PMID 17875924 .
- Weng HL, Ciuclan L, Liu Y, Hamzavi J, Godoy P, Gaitantzi H, Kanzler S, Heuchel R, Ueberham U, Gebhardt R, Breitkopf K, Dooley S (octubre de 2007). "Factor de crecimiento transformante profibrogénico-beta / señalización de quinasa 5 similar al receptor de activina a través de la expresión del factor de crecimiento del tejido conectivo en hepatocitos". Hepatología . 46 (4): 1257–70. doi : 10.1002 / hep.21806 . PMID 17657819 .
- Dennler S, André J, Alexaki I, Li A, Magnaldo T, ten Dijke P, Wang XJ, Verrecchia F, Mauviel A (julio de 2007). "Inducción de mediadores sónicos hedgehog mediante la transformación del factor de crecimiento beta: activación dependiente de Smad3 de la expresión de Gli2 y Gli1 in vitro e in vivo" . Investigación del cáncer . 67 (14): 6981–6. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-0491 . PMID 17638910 .
- Zhang M, Lee CH, Luo DD, Krupa A, Fraser D, Phillips A (septiembre de 2007). "La polaridad de respuesta al factor de crecimiento transformante beta1 en células epiteliales tubulares proximales está regulada por beta-catenina". La revista de química biológica . 282 (39): 28639–47. doi : 10.1074 / jbc.M700594200 . PMID 17623674 . S2CID 41791801 .
- Martin MM, Buckenberger JA, Jiang J, Malana GE, Knoell DL, Feldman DS, Elton TS (septiembre de 2007). "TGF-beta1 estimula la expresión del receptor AT1 humano en fibroblastos pulmonares mediante la comunicación cruzada entre las vías de señalización de Smad, p38 MAPK, JNK y PI3K" . Revista estadounidense de fisiología. Fisiología Celular y Molecular Pulmonar . 293 (3): L790-9. doi : 10.1152 / ajplung.00099.2007 . PMC 2413071 . PMID 17601799 .
- Dai F, Chang C, Lin X, Dai P, Mei L, Feng XH (septiembre de 2007). "Erbin inhibe la señalización beta del factor de crecimiento transformante a través de un nuevo dominio de interacción con Smad" . Biología Molecular y Celular . 27 (17): 6183–94. doi : 10.1128 / MCB.00132-07 . PMC 1952163 . PMID 17591701 .
- Levy L, Howell M, Das D, Harkin S, Episkopou V, Hill CS (septiembre de 2007). "Arkadia activa la transcripción dependiente de Smad3 / Smad4 desencadenando la degradación de SnoN inducida por la señal" . Biología Molecular y Celular . 27 (17): 6068–83. doi : 10.1128 / MCB.00664-07 . PMC 1952153 . PMID 17591695 .
enlaces externos
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P84022 (Madres contra el homólogo 3 decapentapléjico) en el PDBe-KB .