La proteína asociada al sinaptosoma, 25 kDa ( SNAP-25 ) es una proteína receptora de proteína de unión ( t-SNARE ) soluble en el objetivo NSF ( factor sensible a N -etilmaleimida ) codificada por el gen SNAP25 que se encuentra en el cromosoma 20p12.2 en humanos. [5] [6] SNAP-25 es un componente del complejo trans -SNARE, que explica la especificidad de fusión de membranas y ejecuta directamente la fusión al formar un complejo compacto que une la vesícula sináptica y las membranas plasmáticas . [7]
SNAP25 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | SNAP25 , CMS18, RIC-4, RIC4, SEC9, SNAP, SNAP-25, bA416N4.2, dJ1068F16.2, SUP, proteína asociada al sinaptosoma 25 kDa, proteína asociada al sinaptosoma 25 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 600322 MGI : 98331 HomoloGene : 13311 GeneCards : SNAP25 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | 20 de Cr: 10,22 - 10,31 Mb | Cr 2: 136,71 - 136,78 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura y función
SNAP-25, una proteína Q-SNARE , está anclada a la cara citosólica de las membranas a través de cadenas laterales de palmitoilo unidas covalentemente a residuos de aminoácidos de cisteína en el dominio enlazador central de la molécula . Esto significa que SNAP-25 no contiene un dominio transmembrana . [9]
Se ha identificado que SNAP-25 contribuye con dos [10] α-hélices al complejo SNARE , un complejo de cuatro dominios de hélice α. [11] El complejo SNARE participa en la fusión de vesículas , que implica el acoplamiento, cebado y fusión de una vesícula con la membrana celular para iniciar un evento exocitótico . La sinaptobrevina , una proteína que forma parte de la familia de proteínas de membrana asociadas a vesículas (VAMP), y la sintaxina-1 también ayudan a formar el complejo SNARE contribuyendo cada una con una única hélice α. SNAP-25 se ensambla con sinaptobrevina y sintaxina-1, y la unión selectiva de estas proteínas permite que se produzca el acoplamiento y la fusión de vesículas en las zonas activas de la membrana plasmática. [12] La energía necesaria para que se produzca la fusión, resulta del ensamblaje de las proteínas SNARE junto con proteínas adicionales Sec1 / Munc18-like (SM). [13]
Para formar el complejo SNARE, la sinaptobrevina, la sintaxina-1 y SNAP-25 se asocian y comienzan a envolverse entre sí para formar una estructura cuaternaria en espiral . Las α-hélices tanto de la sinaptobrevina como de la sintaxina-1 se unen a las de SNAP-25. La sinaptobrevina se une a la hélice α cerca del extremo C-terminal de SNAP-25, mientras que la sintaxina-1 se une a la hélice α cerca del extremo N-terminal . [9] La disociación del complejo SNARE es impulsada por la proteína de fusión sensible a ATPasa N -etilmaleimida (NSF). [13]
SNAP-25 inhibe los canales de calcio presinápticos de tipo P , Q y L dependientes de voltaje [14] e interactúa con el dominio de la sinaptotagmina C2B de una manera independiente de Ca 2+ . [15] En las sinapsis glutamatérgicas , SNAP-25 disminuye la capacidad de respuesta al Ca 2+ , mientras que normalmente está ausente en las sinapsis GABAérgicas . [dieciséis]
Existen dos isoformas ( variantes de empalme de ARNm ) de SNAP-25, que son SNAP-25a y SNAP-25b. Las dos isoformas se diferencian por nueve residuos de aminoácidos, incluida una reubicación de uno de los cuatro residuos de cisteína palmitoilados implicados en la unión a la membrana. [17] Las principales características de estas dos formas se describen en la tabla siguiente.
SNAP25a | SNAP25b | |
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Estructura | Α-hélice N-terminal Región de enlace de bobina aleatoria con cuatro cisteínas agrupadas hacia el centro Α-hélice C-terminal | Α-hélice N-terminal Región de enlace de bobina aleatoria con cuatro cisteínas agrupadas hacia el extremo C Α-hélice C-terminal |
Expresión | Isoforma principal de SNAP-25 en embriones y tejido neural en desarrollo Expresión mínima en tejido adulto excepto en tejidos de la glándula pituitaria y suprarrenal | Expresión mínima durante el desarrollo, isoforma principal en tejido neural adulto [18] |
Localización | Difuso | Localizado en terminales y varices [18] |
SNAP-25 no solo juega un papel en la sinaptogénesis y la liberación exocitótica de neurotransmisores, sino que también afecta la morfogénesis y densidad de la columna, el tráfico de receptores postsinápticos y la plasticidad neuronal. Otros procesos no neuronales, como el metabolismo, también pueden verse afectados por la expresión de la proteína SNAP-25. [19] [20]
Significación clínica
Trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH)
De acuerdo con la regulación de la capacidad de respuesta del Ca 2+ sináptico , la deleción heterocigótica del gen SNAP-25 en ratones da como resultado un fenotipo hiperactivo similar al trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) . En ratones heterocigotos, se observa una disminución de la hiperactividad con la dextroanfetamina (o Dexedrine), un ingrediente activo del medicamento Adderall para el TDAH . Las deleciones homocigotas del gen SNAP-25 son letales. Un estudio adicional indicó que la incorporación de un transgén SNAP-25 de nuevo en el ratón mutante SNAP-25 heterocigoto puede rescatar niveles de actividad normales similares a los ratones de tipo salvaje. Esto sugiere que los niveles bajos de proteína de SNAP-25 pueden ser una causa de comportamiento hipercinético. [21] Estudios posteriores han sugerido que al menos algunas de las mutaciones del gen SNAP-25 en humanos podrían predisponer al TDAH. [22] [23] La identificación de polimorfismos en la región 3 'no traducida del gen SNAP-25 se estableció en estudios de vinculación con familias que habían sido diagnosticadas previamente con TDAH. [24]
Esquizofrenia
Los estudios en los cerebros post mortem de pacientes con esquizofrenia han demostrado que los niveles de proteína alterados de SNAP-25 son específicos de las regiones del cerebro. Se ha observado una expresión reducida de la proteína SNAP-25 en el hipocampo, así como en un área del lóbulo frontal conocida como área 10 de Broadman, mientras que la expresión de SNAP-25 ha aumentado tanto en la corteza cingulada como en el lóbulo prefrontal del área 9 de Broadman. Se cree que la proteína SNAP-25 que se encuentra en diferentes áreas del cerebro contribuye a los comportamientos psicológicos conflictivos (depresivos frente a hiperactivos) expresados en algunos pacientes esquizofrénicos. [25] [26] [27] [28]
El modelo de ratón borracho ciego (Bdr) que tiene mutaciones puntuales en la proteína SNAP-25b ha proporcionado un fenotipo complejo que involucra comportamientos como un ritmo circadiano anormal, [29] marcha descoordinada y desinterés por nuevos objetos / juguetes. [30] Otro modelo de ratón generado a partir de la recombinación Cre-LoxP , mostró que el knockout condicional (cKO) del gen SNAP-25 en el prosencéfalo mostraba expresión del gen SNAP-25 inactivo en neuronas glutamatérgicas. Sin embargo, se encontraron niveles significativos de glutamato en la corteza de estos ratones cKO. [31] Estos ratones también exhibieron habilidades sociales deficientes, aprendizaje y memoria deteriorados, actividad cinestésica mejorada, una respuesta de sobresalto reducida, autocuidado deteriorado, capacidad de enfermería y habilidades para construir nidos. Se ha demostrado que los fármacos antipsicóticos como la clozapina y el riluzol reducen significativamente el fenotipo esquizofrénico expresado en ratones SNAP-25 cKO. [31]
Enfermedad de Alzheimer
Se ha demostrado que las personas con enfermedad de Alzhiemer tienen niveles reducidos de proteína presináptica y función sináptica alterada en las neuronas. SNAP-25 se puede utilizar como biomarcador en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes que presentan diferentes variaciones de la enfermedad de Alzheimer (Alzheimer prodrómico y Alzheimer manifiesto). Se observaron niveles aumentados de proteína SNAP-25 en pacientes con Alzheimer en comparación con los individuos de control. Además, la presencia de proteína SNAP-25 truncada se puede observar en el LCR de algunos pacientes con esta enfermedad. [32] En cinco regiones distintas del cerebro, se pueden observar niveles bajos de SNAP-25 en pacientes con Alzheimer. [33]
Trastorno bipolar
Se ha demostrado que un polimorfismo de un solo nucleótido en el promotor del gen SNAP-25 influye en los niveles de expresión de la isoforma SNAP-25b en la corteza prefrontal. Se ha demostrado que niveles elevados de SNAP-25b perjudican la transmisión sináptica y la maduración, lo que podría conducir a un trastorno bipolar de inicio temprano (EOBD) .La isoforma más abundante de SNAP-25 es SNAP-25a durante las primeras semanas de desarrollo en ratones, sin embargo, en En la edad adulta hay un cambio y la isoforma SNAP-25b aumenta en el cerebro. Se ha demostrado que esto se correlaciona con el diagnóstico creciente de EOBD en humanos adolescentes durante la pubertad. [34] Se ha sugerido que el trastorno bipolar de inicio temprano está más estrechamente relacionado con la esquizofrenia que con el trastorno bipolar en sí. Se ha demostrado que el polimorfismo de un solo nucleótido de SNAP-25 (rs6039769) asociado con EOBD aumenta el riesgo de que los pacientes desarrollen esquizofrenia. [19]
Botulismo
Un estudio de asociación de todo el genoma apuntó al polimorfismo rs362584 en el gen como posiblemente asociado con el neuroticismo del rasgo de personalidad . [35] Las toxinas botulínicas A, C y E escinden SNAP-25, [36] provocando parálisis en el botulismo clínicamente desarrollado .
Epilepsia
Se ha demostrado que la deleción de la isoforma SNAP-25b provoca anomalías en el desarrollo y convulsiones en ratones. Los altos niveles de SNAP-25a y la proteína sintaxina parecen estar relacionados con las convulsiones que se encuentran en la epilepsia infantil. Los ratones knock-in SNAP-25 tienen un comportamiento fenotípico distinto similar a los ataques y convulsiones de los pacientes epilépticos, así como ansiedad. [37]
Dificultades de aprendizaje
En el modelo de ratón mutante hiperactivo de coloboma donde los niveles de proteína SNAP-25 se reducen al 50% del nivel normal, se redujo la liberación de neurotransmisores despolarizados de dopamina y serotonina, así como la liberación de glutamato. La reducción de los niveles de glutamato puede provocar una memoria deficiente y un aumento de las dificultades de aprendizaje. [38] Se ha demostrado que ciertos polimorfismos de SNAP-25 (rs363043, rs353016, rs363039, rs363050) afectan el comportamiento cognitivo, específicamente el Cociente de Inteligencia (CI), de pacientes sin enfermedades neurológicas preexistentes. [39]
Desarrollo neonatal
La expresión de la proteína SNAP-25 puede verse alterada por los niveles de hormonas sexuales en ratas recién nacidas. Las ratas macho que recibieron un fármaco antiestrógeno mostraron una disminución del 30% en los niveles de SNAP-25 y las hembras tratadas con estrógeno o testosterona mostraron un aumento del 30% en los niveles de SNAP-25. [40] Esto sugiere que las proteínas sinaptosómicas, como SNAP-25, pueden tener una dependencia de los niveles de hormonas neonatales durante el desarrollo del cerebro en ratas. Un estudio adicional mostró que los niveles de SNAP-25 en el hipocampo del cerebro en ratones recién nacidos se alteraron si la madre había estado expuesta al virus de la influenza humana durante el embarazo. [41]
Impacto en otros no humanos
La pérdida es letal para Drosophila , pero puede sustituirse completamente por la sobreexpresión del SNAP-24 relacionado . [10]
Mapa de ruta interactivo
Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para enlazar con los artículos respectivos. [§ 1]
- ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "NicotineDopaminergic_WP1602" .
Interacciones
Se ha demostrado que SNAP-25 interactúa con:
- CPLX1 , [42] [43]
- ITSN1 , [44]
- KIF5B , [45]
- SNAPAP [46] y
- STX11 , [47] [48]
- STX1A , [42] [46] [47] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56]
- STX2 , [49] [50]
- STX4 , [49] [50] [51] [57]
- SYT1 , [58] [59]
- Sintaxina 3 , [49] [50] [51]
- TRIM9 , [55] y
- VAMP2 . [42] [55] [60]
- Synaptotagmin se une a SNAP-25 y sintaxinas en presencia de Ca 2+ (y por lo tanto, todo el complejo SNARE) [10]
Referencias
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enlaces externos
- SNAP25 + Protein en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .