La salvinorina A es la principal molécula psicotrópica activa de Salvia divinorum . La salvinorina A se considera un alucinógeno disociativo . [2] [3]
Datos clinicos | |
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Vías de administración | Bucal / Sublingual , Ahumado |
Código ATC |
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Estatus legal | |
Estatus legal |
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Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.215.796 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 23 H 28 O 8 |
Masa molar | 432,469 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Rotacion especifica | -45,3 ° C a 22 ° C / D (c = 8,530 CHCl3); -41 ° C a 25 ° C / D (c = 1 en CHCl3) |
Punto de fusion | 238 a 240 ° C (460 a 464 ° F) (también se informó 242–244 ° C) [1] |
Punto de ebullición | 760,2 ° C (1400,4 ° F) |
solubilidad en agua | 25,07 mg / L a 25 ° C (agua, est.) Mg / mL (20 ° C) |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Es estructuralmente diferente de otros alucinógenos naturales (como DMT , psilocibina y mescalina ) porque no contiene átomos de nitrógeno ; por lo tanto, no es un alcaloide (y no se puede convertir en sal ), sino que es un terpenoide . [2] También difiere en la experiencia subjetiva, en comparación con otros alucinógenos, y se ha descrito como disociativo . [3]
La salvinorina A puede producir experiencias psicoactivas en humanos con una duración típica de acción de varios minutos a una hora aproximadamente, dependiendo del método de ingestión. [4]
La salvinorina A se encuentra con varias otras salvinorinas estructuralmente relacionadas. Salvinorina es una trans - neoclerodane diterpenoide . Actúa como un agonista del receptor opioide kappa y es el primer compuesto conocido que actúa sobre este receptor que no es un alcaloide . [4]
Historia
La salvinorina A fue descrita y nombrada por primera vez en 1982 por Alfredo Ortega y sus colegas en México. Utilizaron una combinación de espectroscopia y cristalografía de rayos X para determinar la estructura química del compuesto, que demostró tener una estructura de diterpeno bicíclico . [5] Casi al mismo tiempo, Leander Julián Valdés III aisló independientemente la molécula como parte de su investigación de doctorado, publicada en 1983. [6] Valdés nombró la divinorina química , y también aisló un análogo que llamó divinorina B. El nombre fue posteriormente se corrigió a salvinorina A y B después de la publicación del trabajo en 1984. [7] Posteriormente, Valdés aisló la salvinorina C. [8]
Farmacología
Salvinorin A es un trans -neoclerodane diterpenoide con la fórmula química C 23 H 28 O 8 . [9] A diferencia de otros ligandos conocidos de receptores de opioides, la salvinorina A no es un alcaloide , ya que no contiene un átomo de nitrógeno básico . [2] [10] La salvinorina A no tiene acción en el receptor de serotonina 5-HT 2A , el principal objetivo molecular responsable de las acciones de los psicodélicos "clásicos" como el LSD y la mescalina . [4] [10] También se ha demostrado que la salvinorina A tiene efecto sobre los receptores cannabinoides CB1. [11] Aumenta significativamente la prolactina y aumenta de manera inconsistente el cortisol. [12] Causa disforia al detener la liberación de dopamina en el cuerpo estriado. [13] La salvinorina A aumenta la actividad de DAT mientras disminuye la actividad de SERT . [13]
Farmacocinética
La salvinorina A es desactivada eficazmente por el sistema gastrointestinal, por lo que se deben utilizar vías de administración alternativas para una mejor absorción. Es absorbido por la mucosa oral. [14] Tiene una vida media de alrededor de 8 minutos en primates no humanos. [15]
Efectos e investigación
La salvinorina A solo se ha administrado a humanos en unos pocos estudios, uno de los cuales muestra que sus efectos alcanzaron su punto máximo en aproximadamente 2 minutos, que sus efectos subjetivos pueden superponerse con los de los psicodélicos serotoninérgicos y que altera temporalmente la memoria y el reconocimiento. [16] Como la mayoría de los otros agonistas de los receptores opioides kappa, la salvinorina A produce sedación , psicotomimesis , disforia , anhedonia y depresión . [2] [17] [18] La salvinorina A está bajo investigación preliminar para su posible uso como andamio en química médica para desarrollar nuevos fármacos para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas , [2] [19] como la adicción a la cocaína . [20]
Potencia y selectividad
La salvinorina A es activa en dosis tan bajas como 200 µg . [9] [21] [22] Los productos químicos sintéticos, como el LSD (activo en dosis de 20 a 30 µg), pueden ser más potentes . [23] La investigación ha demostrado que salvinorin A es un potente receptor κ-opioide (KOR) agonista (K i = 2,4 nM, EC 50 = 1,8 nM). [9] Tiene una alta afinidad por el receptor, indicada por la baja constante de disociación de 1.0 nanomolar (nM). [24] Se informó que los efectos de la salvinorina A en ratones son bloqueados por antagonistas del receptor de opioides κ . [25] Además, recientemente se descubrió que la salvinorina A actúa como un agonista parcial del receptor D 2 , con una afinidad de 5 a 10 nM, una actividad intrínseca de 40 a 60% y una CE 50 de 48 nM. [26] Esto sugiere que el receptor D 2 también puede desempeñar un papel importante en sus efectos. [26] La salvinorina A muestra propiedades atípicas como agonista de KOR en relación con otros agonistas de KOR. [27] Por ejemplo, es 40 veces menos potente para promover la internalización ( regulación negativa del receptor ) del KOR humano en comparación con el agonista de KOR prototípico U-50488 . [ cita requerida ]
Efecto sobre la motilidad intestinal
La salvinorina A es capaz de inhibir el exceso de motilidad intestinal (por ejemplo, diarrea), a través de sus potentes efectos activadores de los opioides κ. El mecanismo de acción de la salvinorina A sobre el tejido ileal se ha descrito como "prejuncional", ya que podía modificar las contracciones inducidas eléctricamente, pero no las de la acetilcolina exógena . [28] Un aspecto farmacológicamente importante de las propiedades reductoras de la contracción de la salvinorina A ingerida en el tejido intestinal es que solo es farmacológicamente activa en el tejido inflamado y no en el tejido normal, reduciendo así los posibles efectos secundarios. [29]
Solubilidad
La salvinorina A es soluble en disolventes orgánicos como el etanol y la acetona , pero no especialmente en agua. [30]
Detección en orina
Los seres humanos que fumaban 580 μg del fármaco puro tenían concentraciones de salvinorina A en orina de 2,4 a 10,9 μg / L durante la primera hora, pero los niveles cayeron por debajo del límite de detección 1,5 horas después de fumar. Las mediciones analíticas se pueden realizar utilizando cromatografía de gases o líquida-espectrometría de masas . [31]
Síntesis
Biosíntesis
El origen biogénico de la síntesis de salvinorina A se ha dilucidado mediante resonancia magnética nuclear y análisis ESI - MS de precursores incorporados marcados con isótopos estables de carbono ( Carbono-13 13 C) e hidrógeno ( Deuterio 2 H). Se "biosintetiza a través de la vía 1-desoxi-d-xilulosa-5-fosfato ", en lugar de la vía clásica del mevalonato , consistente con la localización plastidial común del metabolismo diterpenoide. [32]
Los terpenoides se biosintetizan a partir de dos precursores de 5 carbonos, difosfato de isopentenilo (IPP) y difosfato de dimetilalilo (DMAPP). El estudio de RMN y EM de Zjawiony sugirió que la biosíntesis de salvinorina A procede a través de la vía de la 1-desoxi-d-xilulosa-5-fosfato. En la vía de la desoxilulosa fosfato, el D-gliceraldehído 3-fosfato y el piruvato, los intermedios de la glucólisis, se convierten en 1-desoxi-D-xilulosa 5-fosfato mediante descarboxilación. La reducción posterior con NADPH genera 2C-metil-D-eritritol 2,4-ciclodifosfato, a través de los intermedios 4-difosfocitidil-2-C-metil-D-eritritol y 4-difosfocitidil-2c-metil-d-eritritol-2-fosfato , que luego conducen a IPP y DMAPP.
La adición posterior de tres unidades IPP de 5 carbonos a una sola unidad DMAPP de 5 carbonos genera el precursor central de 20 carbonos, geranilgeranil difosfato (GGPP). La ciclación de GGPP por la diterpeno sintasa de clase II, ent -clerodienil difosfato sintasa ( SdCPS2 ), produce un carbocatión de Iabdanil difosfato, que posteriormente se reordena a través de una secuencia de cambios de 1,2-hidruro y metilo para formar el intermedio ent- clerodienil difosfato . [33] SdCPS2 cataliza la primera reacción comprometida en la biosíntesis de salvinorina A al producir su característico andamio de clerodano. Luego se requiere una serie de reacciones de oxigenación, acilación y metilación para completar la biosíntesis de salvinorina A.
Al igual que muchos compuestos psicoactivos de origen vegetal, la salvinorina A se excreta a través de tricomas glandulares peltados , que residen en el exterior de la epidermis . [34] [35]
Síntesis química
Se logró una síntesis asimétrica total de salvinorina A, que se basa en una cascada de reacción de Michael transanular para construir el sistema de anillo, con un rendimiento total del 4,5% en 30 pasos, [36] luego se revisó usando 24 pasos para producir salvinorina A con un rendimiento del 0,15% . [37] En un enfoque del sistema de anillo trans- decalina de la salvinorina A se utilizó una estrategia de alilación de Tsuji / reacción de Diels-Alder intramolecular , [38] y se logró una síntesis total de salvinorina A mediante el enfoque de alilación de Diels-Alder / Tsuji intramolecular, combinado con una adición asimétrica de etapa tardía del resto de furano. [39]
Compuestos asociados
La salvinorina A es una de varias salvinorinas relacionadas estructuralmente que se encuentran en la planta Salvia divinorum . La salvinorina A parece ser la única salvinorina de origen natural que es psicoactiva. [40] La salvinorina A se puede sintetizar a partir de la salvinorina B mediante acetilación , y la salvinorina A desacetilada se convierte en análoga a la salvinorina B. [41]
La investigación ha producido una serie de compuestos semisintéticos . La mayoría de los derivados son agonistas opioides kappa selectivos como la salvinorina A, aunque algunos son incluso más potentes, siendo el etoximetiléter salvinorina B el compuesto más potente diez veces más fuerte que la salvinorina A. Algunos derivados, como la herkinorina , reducen la acción de los opioides kappa y en su lugar actúan como agonistas opioides mu . [42] [43] [44] [45]
El derivado RB-64 se destaca por su selectividad funcional y potencia. [46] El éter metoximetílico de salvinorina B es siete veces más potente que la salvinorina A en KOPr en los ensayos de GTP-γS. [47]
Estatus legal
La salvinorina A a veces se regula junto con su huésped, Salvia divinorum , debido a sus efectos psicoactivos y analgésicos.
Estados Unidos
La salvinorina A no está programada a nivel federal en los Estados Unidos . [48] Su estructura molecular es diferente a cualquier droga de Lista I o II, por lo que es poco probable que la posesión o venta sea procesada bajo la Ley Federal de Análogos .
Florida
La "salvinorina A" es una sustancia controlada de la Lista I en el estado de Florida, por lo que es ilegal comprar, vender o poseer en Florida. Sin embargo, existe una excepción para "cualquier producto farmacéutico aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos que contenga salvinorina A o sus isómeros, ésteres, éteres, sales y sales de isómeros, ésteres y éteres, si la existencia de dichos isómeros, ésteres, éteres y sales es posible dentro de la designación química específica ". [49]
Australia
La salvinorina A se considera una sustancia prohibida de la Lista 9 en Australia según el Estándar de Venenos (octubre de 2015). [50] Una sustancia de la Lista 9 es una sustancia que puede ser objeto de abuso o mal uso, cuya fabricación, posesión, venta o uso debería estar prohibida por la ley, excepto cuando sea necesario para investigaciones médicas o científicas, o con fines analíticos, docentes o de formación con aprobación de las Autoridades de Salud del Commonwealth y / o del Estado o Territorio. [50]
Suecia
El ministerio de salud de Sveriges riksdags Statens folkhälsoinstitut clasificó la salvinorina A (y la Salvia divinorum ) como "peligro para la salud" en virtud de la ley Lagen om förbud mot vissa hälsofarliga varor (traducida como Ley sobre la prohibición de ciertos productos peligrosos para la salud ) a partir del 1 de abril de 2006, en su reglamento SFS 2006: 167 aparece como "salvinorina A", por lo que es ilegal vender o poseer. [51]
Ver también
- Psicofármaco
- Lista de enteógenos
- Nalfurafina
- Difelikefalin
- Enadoline
Referencias
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Sin embargo, cuando se fuma (de manera similar a la cocaína de base libre), el compuesto es eficaz en dosis de 200 a 500 μg y produce visiones que duran de 30 minutos a una hora o dos, mientras que las dosis superiores a 2 mg son eficaces durante mucho más tiempo. . A dosis superiores a 500 μg, el sujeto a menudo ya no es consciente de su entorno y puede entrar en un delirio incontrolable. Este compuesto es el alucinógeno natural más potente aislado hasta ahora.
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Otras lecturas
- Baselt, Randall C. (2008). Disposición de sustancias químicas y drogas tóxicas en el hombre (8ª ed.). Foster City, CA: Publicaciones biomédicas. págs. 1405–6. ISBN 978-0-9626523-7-0.