La aralquilamina N- acetiltransferasa ( AANAT ) ( EC 2.3.1.87 ), también conocida como arilalquilamina N- acetiltransferasa o serotonina N- acetiltransferasa (SNAT), es una enzima que participa en la producción rítmica día / noche de melatonina , mediante la modificación de la serotonina. . Se encuentra en humanos codificado por el gen AANAT de ~ 2.5 kb [2] que contiene cuatro exones , ubicados en el cromosoma 17q 25. [3] El gen se traduceen una enzima grande de 23 kDa. Está bien conservada a través de la evolución y la forma humana de la proteína es 80 por ciento idéntica a la AANAT de oveja y rata. Es una enzima dependiente de acetil-CoA de la familia de N- acetiltransferasas (GNAT) relacionada con GCN5. Puede contribuir a enfermedades genéticas multifactoriales como la alteración del comportamiento en el ciclo de sueño / vigilia [2] y se están realizando investigaciones con el objetivo de desarrollar fármacos que regulen la función de AANAT.
Aralquilamina N- acetiltransferasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 2.3.1.87 | |||||||
No CAS. | 92941-56-5 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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Aralquilamina N- acetiltransferasa | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | AANAT | |||||
Gen NCBI | 15 | |||||
HGNC | 19 | |||||
OMIM | 600950 | |||||
RefSeq | NM_001088 | |||||
UniProt | Q16613 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 2.3.1.87 | |||||
Lugar | Chr. 17 q25 | |||||
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Nomenclatura
El nombre sistemático de esta clase de enzimas es acetil-CoA: 2-ariletilamina N-acetiltransferasa. Otros nombres de uso común incluyen:
- AANAT
- Arilalquilamina N-acetiltransferasa
- Enzima del ritmo de la melatonina
- Acetilasa de serotonina
- Serotonina acetiltransferasa
- Serotonina N-acetiltransferasa
El nombre oficialmente aceptado es aralquilamina N-acetiltransferasa. [4]
Función y mecanismo
Distribución de tejidos
La transcripción de ARNm de AANAT se expresa principalmente en el sistema nervioso central (SNC). Es detectable a niveles bajos en varias regiones del cerebro , incluida la glándula pituitaria y la retina . Es más abundante en la glándula pineal, que es el sitio de síntesis de melatonina. La AANAT cerebral e hipofisaria puede estar involucrada en la modulación de los aspectos dependientes de la serotonina del comportamiento humano y la función pituitaria. [3]
Función fisiológica
En las células pinealocíticas de la glándula pineal , la aralquilamina N-acetiltransferasa participa en la conversión de serotonina en melatonina . Es la penúltima enzima en la síntesis de melatonina que controla el ritmo día / noche en la producción de melatonina en la glándula pineal de vertebrados . La melatonina es esencial para la reproducción estacional, modula la función del reloj circadiano en el núcleo supraquiasmático e influye en la actividad y el sueño. Debido a su importante papel en el ritmo circadiano, la AANAT está sujeta a una amplia regulación que responde a la exposición a la luz (ver Regulación). Puede contribuir a enfermedades genéticas multifactoriales, como la alteración del comportamiento en el ciclo de sueño / vigilia y los trastornos del estado de ánimo. [2]
Las reacciones químicas catalizadas por AANAT
La reacción química primaria que es catalizada por la aralquilamina N-acetiltransferasa utiliza dos sustratos , acetil-CoA y serotonina. AANAT cataliza la transferencia del grupo acetilo de Acetil-CoA a la amina primaria de serotonina, produciendo así CoA y N-acetilserotonina . En los seres humanos, otros sustratos endógenos de la enzima incluyen neuromoduladores de amina traza específicos , a saber fenetilamina , tiramina y triptamina , que a su vez forman N-acetilfenetilamina , N-acetiltiramina y N-acetiltriptamina . [5]
En la biosíntesis de la melatonina , la N-acetilserotonina es metilada adicionalmente por otra enzima, la N-acetilserotonina O-metiltransferasa (ASMT) para generar melatonina. Se ha sugerido que la reacción de N-acetiltransferasa es el paso determinante de la velocidad y, por lo tanto, la serotonina N-acetiltransferasa ha surgido como un objetivo para el diseño de inhibidores (ver más abajo). [6]
AANAT obedece a un mecanismo complejo ternario ordenado . Los sustratos se unen secuencialmente (ordenados) con la unión de acetil-CoA a la enzima libre seguida de la unión de serotonina para formar el complejo ternario. Una vez que ha ocurrido la transferencia del grupo acetilo, los productos se liberan ordenadamente con N-acetil-serotonina primero y CoA por último. [7]
Estructura
La arilquilamina N-acetiltransferasa es un polipéptido monomérico con una longitud de 207 residuos de aminoácidos y un peso molecular de 23.344 daltons. La estructura secundaria consta de hélices alfa y láminas beta . Es 28 por ciento helicoidal (10 hélices; 60 residuos) y 23 por ciento de hoja beta (9 hebras; 48 residuos). Esta familia comparte cuatro motivos de secuencia conservados denominados AD. El motivo B sirve como ubicación de la ranura de unión a la serotonina. La estructura se determinó por difracción de rayos X . [1]
Se han resuelto varias estructuras para esta clase de enzimas, con códigos de acceso PDB 1CJW , [8] 1B6B , [9] 1L0C , [1] [10] y 1KUV / 1KUX / 1KUY . [1]
La aralquilamina N-acetiltransferasa también se ha cristalizado en un complejo con 14-3-3ζ de la familia de proteínas 14-3-3 , con el código de acceso PDB 1IB1 . [11]
La superfamilia GNAT
La aralquilamina N-acetiltransferasa pertenece a la superfamilia de N-acetiltransferasa (GNAT) relacionada con GCN5 que consta de 10.000 acetiltransferasas, denominadas así debido a su homología de secuencia con una clase de factores de transcripción eucariotas , en ella la levadura GCN5. Otros miembros bien estudiados de la superfamilia son la glucosamina-6-fosfato N-acetiltransferasa y las histonas acetiltransferasas .
Todos los miembros de esta superfamilia tienen un pliegue estructuralmente conservado que consta de una hebra N-terminal seguida de dos hélices, tres hebras β antiparalelas, seguidas de una hélice central `` distintiva '', una quinta hebra β, una cuarta hélice α y una hebra β final. Estos elementos se conservan casi universalmente a pesar de la escasa identidad por pares en los alineamientos de secuencias. [12]
Regulación
La regulación de AANAT varía entre especies. En algunos, los niveles de AANAT oscilan drásticamente entre los períodos de luz y oscuridad y, por lo tanto, controlan la síntesis de melatonina. En otros, el ritmo se regula principalmente a nivel de proteínas. [13] Un ejemplo es en roedores, donde los niveles de ARNm de AANAT aumentan más de 100 veces en períodos oscuros. En otras especies, el AMP cíclico juega un papel importante en la inhibición de la degradación proteolítica de AANAT, elevando los niveles de proteína por la noche. Los experimentos que utilizan AANAT humana expresada en una línea celular 1E7 muestran un aumento de aproximadamente 8 veces en la actividad enzimática tras la exposición a forskolina . [14]
La degradación dinámica del ARNm de AANAT ha demostrado ser esencial para la acción circadiana de la enzima. Las secuencias 3'UTR tienen importancia con respecto a la degradación rítmica del ARNm de AANAT en algunas especies. En roedores, varios hnRNP mantienen la degradación dinámica del ARNm de AANAT. En otras especies, como ungulados y primates, se sospecha que los ARNm de AANAT estables con una UTR 3 'más corta no están bajo el control de los ARNm de hn que se unen y degradan directamente el ARNm de AANAT en roedores. [15]
La exposición a la luz induce a que las señales viajen desde las células de la retina, lo que finalmente provoca una disminución en la estimulación de la glándula pineal con noradrenalina . Esto, a su vez, conduce a una cascada de señalización, lo que resulta en la fosforilación de la proteína quinasa A de dos residuos clave de Ser y Thr de la serotonina N-acetiltransferasa. La fosforilación de estos residuos provoca cambios en la actividad catalítica a través del reclutamiento y la interacción con proteínas 14-3-3 , específicamente 14-3-3ζ. [dieciséis]
Otra proteína que interactúa actividad y regula AANAT es la proteína quinasa C . La proteína quinasa C actúa, como la proteína quinasa A , sobre los residuos de treonina y serina, mejorando la estabilidad y la actividad enzimática de AANAT. [17]
Se ha sugerido que la inhibición de la unión de acetil-CoA al sitio catalítico mediante la formación y escisión de enlaces disulfuro intramoleculares es un mecanismo de regulación. La formación de un enlace disulfuro entre dos residuos de cisteína dentro de la proteína cierra el embudo hidrófobo del sitio catalítico y, por lo tanto, actúa como un interruptor de encendido / apagado para la actividad catalítica. Aún no es seguro si este mecanismo está presente en células in vivo a través de la regulación de las condiciones redox intracelulares, pero se sugiere que el glutatión (GSH) podría ser un regulador in vivo de la formación y escisión de estos enlaces disulfuro. [18]
Inhibidores de AANAT y relevancia clínica
Los inhibidores de AANAT pueden eventualmente conducir al desarrollo de un fármaco que sería útil en la investigación de la biología circadiana y en el tratamiento de los trastornos del sueño y del estado de ánimo . Se han descubierto inhibidores sintéticos de la enzima. [19] [20] [21] Sin embargo, no se ha informado de ningún inhibidor de AANAT con una potente actividad in vivo . [22] Hasta ahora, se han descrito en la literatura cinco clases de inhibidores de AANAT. [6] A continuación se muestran las cinco clases:
Derivados de la melatonina
Dado que se informó que la melatonina es un inhibidor competitivo de AANAT, este neurotransmisor parece ejercer un control autorregulador sobre su propia biosíntesis. Por tanto, se evaluaron análogos estructurales sueltos de la hormona indolamina en AANAT y se descubrieron inhibidores moderados. [23]
Inhibidores peptídicos
Se seleccionaron bibliotecas combinatorias de péptidos de tri-, tetra y pentapéptidos con diversas composiciones de aminoácidos como fuentes potenciales de inhibidores, para ver si sirven como inhibidor competitivo puro o mixto para la enzima hAANAT. Los estudios de modelado molecular y relación estructura-actividad hicieron posible identificar el residuo de aminoácido del inhibidor del pentapéptido S 34461 que interactúa con el sitio de unión del cosustrato. [24]
Análogos de bisustratos
Se sugiere que AANAT cataliza la transferencia de un grupo acetilo de acetil-CoA a serotonina, con la participación de un complejo ternario intermedio , para producir N-acetilserotonina. Con base en este mecanismo, podría esperarse que un inhibidor análogo de bisustrato, derivado de la unión de partes de indol y CoASH, pudiera potencialmente imitar el complejo ternario y ejercer una fuerte inhibición de AANAT. [25] Khalil y Cole sintetizaron el primer análogo de bisustrato ( 1 ), que une triptamina y CoA a través de un puente de acetilo, y se demostró que es un inhibidor de AANAT muy potente y específico. [26]
Derivados N-haloacetilados
AANAT ha demostrado que también tiene una actividad alquiltransferasa secundaria así como actividad acetiltransferasa. [27] Las N-haloacetiltriptaminas se desarrollaron y sirven como sustratos de la alquiltransferasa AANAT y también son inhibidores potentes (bajos micromolares) in vitro contra la actividad acetiltransferasa de la AANAT. AANAT cataliza la reacción entre N-bromoacetiltriptamina (BAT) y CoA reducida, dando como resultado un inhibidor análogo de bisustrato de unión estrecha. [27] [28] El primer inhibidor permeable a las células sintetizado de AANAT N-bromoacetiltriptamina se estudió más a fondo sobre la secreción de melatonina de las glándulas pineal de rata y cerdo. [29] Nuevos derivados de N-halogenoacetilo que conducen a una fuerte inhibición in situ de AANAT. El concepto detrás del mecanismo de acción de estos precursores se estudió siguiendo la biosíntesis del inhibidor de BAT tritiado en una célula viva. [20]
Compuestos a base de rodanina
Se han identificado los primeros inhibidores selectivos y similares a medicamentos de AANAT. Lawrence M. Szewczuk y col. han examinado virtualmente más de un millón de compuestos mediante acoplamiento 3D de alto rendimiento en el sitio activo de la estructura de rayos X para AANAT, y luego probado 241 compuestos como inhibidores. Una clase de compuestos que contiene un armazón de rodanina ha mostrado una baja inhibición competitiva micromolar contra acetil-CoA y ha demostrado ser eficaz para bloquear la producción de melatonina en las células pineales. [19]
El estudio reciente sobre el inhibidor de AANAT ha descrito el descubrimiento de una nueva clase de inhibidores de AANAT no peptídicos basados en un andamio de 2,2'-bitienilo. [22]
Ver también
- Acetiltransferasa
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Serotonina + N-acetiltransferasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Ubicación del gen humano AANAT en UCSC Genome Browser .
- Detalles del gen humano AANAT en UCSC Genome Browser .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .