Slit-Robo
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Slit-Robo es el nombre de un complejo de proteínas de señalización celular con muchas funciones diversas, incluida la guía de axones y la angiogénesis .

La hendidura se refiere a una proteína secretada que se conoce más ampliamente como una señal de guía de axón repulsiva, y Robo se refiere a su receptor de proteína transmembrana . Hay cuatro Robos diferentes y tres Slits en vertebrados: Robo1 , Robo2 , Robo3 / Rig-1 y Robo4 , y Slit1 , Slit2 , Slit3 . [1] Hay tres Robos y un solo Slit en Drosophila . Los homólogos de Slit y Robo correspondientes en C. elegans son Slt y Sax-3, respectivamente. [2]

Las rendijas se caracterizan por cuatro dominios distintos, cada uno con un número variable de repeticiones ricas en leucina (LRR), [3] de siete a nueve repeticiones de EGF , [4] [5] un dominio ALPS (Agrin, Perlecan, Laminin, Slit) y un nudo de cisteína . [6] Los robos se caracterizan por cinco dominios similares a Ig , tres repeticiones de fibronectina tipo III (FNIII), una porción transmembrana y una cola intracelular con hasta cuatro motivos citoplasmáticos conservados: CC0 (un sitio potencial de fosforilación de tirosina ), [7 ]CC1 (también un sitio potencial de fosforilación de tirosina y se une al dominio P3 del receptor DCC de netrina-1 ), [8] CC2 (estiramiento de poliprolina; sitio de unión de consenso para proteínas Ena / Vasp ), [7] y CC3 (estiramiento de poliprolina). [9]

Antecedentes y descubrimiento

En el sistema nervioso en desarrollo de los bilaterales, la mayoría de los axones cruzan al lado opuesto (contralateral) del cuerpo. ¿Cuáles son los genes que garantizan que este proceso se produzca de forma adecuada? Esta pregunta fundamental en la guía de axones llevó a los investigadores a Robo, que se identificó en un cribado a gran escala de mutantes de Drosophila a principios de la década de 1990. [10] Se demostró que la expresión de Robo es necesaria para la repulsión de axones desde la línea media, tanto en axones ipsilaterales que nunca cruzan la línea media como en axones comisurales que ya se habían cruzado. [9] Se descubrió que otra proteína Commissureless (Comm) es un regulador esencial de Robo: en los mutantes comm, la actividad de Robo es demasiado alta y ningún axón cruza la línea media. [11]Varios años más tarde, la evidencia genética, [12] experimentos de unión bioquímica y ensayos de explantes [13] identificaron las hendiduras como los ligandos repulsivos para los receptores Robo tanto en Drosophila como en vertebrados. También se encontró que la hendidura actúa como una señal repulsiva en la guía del bulbo olfatorio. [14] [15] La alta conservación de las estructuras Slit y Robo [16] y las similitudes en su función entre vertebrados e invertebrados [17] hacen un caso sólido para un requisito evolutivamente conservado para la señalización Slit / Robo en el sistema nervioso en desarrollo.

Vías de señalización celular

Encuadernación de hendidura-robo

La región funcional de las proteínas Slit se encuentra dentro de las repeticiones ricas en leucina (LRR). [18] [19] Slit2 une a Robo1 en un enlace flexible entre su dominio D2 y los dos primeros dominios similares a Ig de Robo1. [20] La investigación sugiere que los proteoglicanos heparán sulfato, que son necesarios para la señalización Slit en Drosophila, [21] pueden apoyar esta interacción mediante la estabilización del complejo Slit-Robo o actuando como co-receptores que presentan Slits to Robos. [22]

Eventos de unión robótica intracelular

La función de la señalización Slit-Robo está influenciada por la unión de factores intracelulares a los dominios citoplásmicos de Robo.

Abelson y habilitado

En Drosophila, las dos proteínas Abelson tirosina quinasa (Abl) y Enabled (Ena) median la remodelación citoesquelética aguas abajo de la señalización Slit-Robo. Abl puede fosforilar los dominios CC0 y CC1 de Robo, reduciendo así la actividad de Robo, mientras que Ena interactúa con CC0 y CC2 para mediar la señalización repulsiva. [7] También se cree que Abl promueve la señalización repulsiva al unirse a proteínas asociadas a la adenilil ciclasa (CAP), que regulan la polimerización de actina . [23]

Rho GTPasas

La unión de Slit a Robo induce la unión de SrGAP1 al dominio CC3 de Robo1, lo que conduce a la desactivación aguas abajo de Cdc42 , una Rho GTPasa que media la polimerización de actina, y la activación de RhoA , una Rho GTPasa que media la despolimerización de actina. [24] En Drosophila, la proteína adaptadora SH3 - SH2 Dock se une directamente a los dominios CC2 y CC3 de Robo, reclutando proteína quinasa activada por p21 (Pak) y Sos, lo que resulta en una mayor actividad de Rac. Esta asociación Robo-Dock se ve incrementada por la unión Slit-Robo, al igual que el reclutamiento de Sos. [25] Drosophila Robo también interactúa directamente con GAP Vilse oCrossGAP , que puede funcionar para regular negativamente la actividad de Rac . [26]

Receptor de netrina DCC

Otra forma en que la señalización de Slit-Robo podría mediar la repulsión desde la línea media es silenciando el receptor de la señal de orientación atractiva netrina-1 , eliminada en cáncer colorrectal (DCC), inactivando así la atracción mediada por netrina-1 a la línea media . [8] Robo se une directamente al dominio citoplásmico de DCC y los experimentos con explantes de Xenopus han demostrado que esta interacción silencia la atracción mediada por netrina; sin embargo, los experimentos in vivo aún no han confirmado la relevancia de este mecanismo para la guía del axón comisural en embriones.

Interacciones con comisuras

Drosophila Commissureless (Comm) es una proteína transmembrana expresada en neuronas comisurales. Comm promueve el cruce de la línea media al regular a la baja a Robo. Se ha demostrado que se requiere un motivo de señal de clasificación LPSY para que Comm clasifique Robo en endosomas, evitando que acceda a la superficie del cono de crecimiento. Por lo tanto, cuando se expresa Comm, los axones no se ven afectados por la presencia de Slit y pueden cruzar la línea media. [27] La expresión de comunicaciones está estrictamente regulada para garantizar que los axones regulen negativamente a Robo en el momento correcto. En ausencia de Comm, Robo no está adecuadamente regulado a la baja y todos los axones no cruzan la línea media.

Funciones

Las rendijas median la comunicación celular en muchos sistemas diversos, regulando la guía, la migración celular y la polarización de muchos tipos diferentes de células. [dieciséis]

Guía de axones

Las interacciones Slit-Robo regulan la guía del axón en la línea media para los axones comisural , [28] retiniano , [29] olfatorio , [30] cortical , [31] y precerebeloso. [32] Las eliminaciones de los robos individuales no coinciden fenotípicamente con los mutantes Slit, lo que indica que los Robos1-3 desempeñan funciones distintas, complementarias pero no completamente superpuestas en la guía de axones. En Drosophila, las interacciones Slit con Robo1 y Robo2 funcionan juntas para determinar si un axón cruzará la línea media, y ambos son necesarios para un cruce adecuado. [33] Robo2 y Robo3 funcionan juntos para especificar la posición lateral del axón en relación con la línea media. Los gradientes de expresión superpuestos de Robos a lo largo de los tractos longitudinales en el Sistema Nervioso Central (SNC) se han denominado "código Robo", pero se desconoce si la formación de tractos longitudinales específicos, mediada de esta manera por Robo, implica Slit señalización. [34] Se ha especulado que la unión homofílica y heterofílica entre Robos puede ser suficiente para mediar este efecto.

En los vertebrados, Robo1 y Robo2 trabajan juntos para mediar la repulsión de los ligandos Slit expresados ​​en la placa del piso, mientras que Robo3 / Rig-1 tiene la actividad opuesta y funciona para promover la atracción hacia la línea media (muy probablemente inhibiendo los otros dos receptores Robo, a través de un mecanismo desconocido). Los ratones que carecen de los tres Robos o los tres Slits exhiben un fenotipo similar al mutante de Drosophila Slit. [35]

Ramificación axonal y dendrítica

Se ha demostrado que Slit2 y Slit1 funcionan como posibles reguladores positivos de la formación de colaterales de axones durante el establecimiento o remodelación de circuitos neurales. De hecho, se ha demostrado que Slit2-N, un fragmento N-terminal de Slit2, induce el alargamiento y ramificación del ganglio de la raíz dorsal (DRG), mientras que Slit2 de longitud completa antagoniza este efecto. [36] En los axones sensoriales del trigémino centrales , sin embargo, de longitud completa SLIT2, a través de interacciones con semaforina receptor plexin-A4 regula ramificación axonal. [37] Las interacciones entre Slit y Robo en este proceso no están claras, pero los DRG expresan Robo2 y los axones del trigémino expresan Robo1-2. [38] Sin embargo, las interacciones Slit-Robo están muy implicadas en el desarrollo dendrítico de las neuronas corticales, ya que la exposición a Slit1 conduce a un aumento de la excrecencia y ramificación dendríticas, mientras que la inhibición de las interacciones Slit-robo atenúa la ramificación dendrítica. [39]

Proyecciones topográficas

El direccionamiento axonal por Slit-Robo parece jugar un papel importante en la organización de proyecciones topográficas de axones que corresponden a campos receptivos somatosensoriales . En el sistema visual de Drosophila , Slit y Robo evitan la mezcla de células lamaina y lobula. [40] La expresión variable de los receptores Robo en las neuronas olfativas de Drosophila controla la organización axonal en los lóbulos olfatorios. [41] En los vertebrados, Slit1 juega un papel importante en el direccionamiento axonal del órgano vomeronasal (VNO) al bulbo olfatorio accesorio (AOB). [42] En 2009, se demostró que una combinación de señalización Slit-Robo y Netrin-Frazzled en Drosophila gobierna el establecimiento de mapas miotópicos, que describen la inervación de las dendritas de neuronas motoras en el campo muscular. [43] [44]

Migración celular

Slit-Robo se ha demostrado que influyen en la migración de las neuronas y glia , leucocitos , [45] y las células endoteliales . [46] Slit1 y Slit2 median la actividad repulsiva del tabique y el plexo coroideo que orientan la migración de células indiferenciadas de la zona subventricular (SVZ) en la corriente migratoria rostral (RMS) hacia el bulbo olfatorio, donde se diferencian en neuronas olfativas. [47] La contribución de la señalización de Robo en este sistema no está clara, pero se sabe que los neuroblastos que migran expresan ARNm de Robo2 y Robo3.. [48]

Durante el desarrollo del sistema auditivo periférico del ratón, la señalización Slit / Robo impone una fuerza de restricción sobre las neuronas de los ganglios espirales para asegurar su posición precisa para las inervaciones correctas de las células ciliadas de los ganglios espirales y cocleares. [49]

Implicaciones en la enfermedad

Cáncer y enfermedad vascular

La inhibición de Robo1, que se colocaliza con el factor von Willebrand en las células endoteliales tumorales , conduce a una reducción de la densidad de microvasos y de la masa tumoral del melanoma maligno . Se sabe que Slit2 media este efecto. [50] Robo4, también conocido como rotonda mágica, [51] es un Robo endotelial específico que, al unirse a Slit2, bloquea la activación de la familia Src quinasa , inhibiendo así la migración y permeabilidad inducida por VEGF -165 in vitro y la fuga vascular in vivo . [52] Esto sugiere que las terapias combinadas de VEGF / Slit2 podrían ser útiles para prevenir la angiogénesis tumoral.y fuga o edema vascular después de un ataque cardíaco o un derrame cerebral . [53]

Parálisis de la mirada horizontal con escoliosis progresiva

Las mutaciones homocigotas de Robo3 se han asociado con la parálisis oftalmológica de la mirada horizontal típica con escoliosis progresiva , que se caracteriza por problemas oculomotores y alteraciones generales de la inervación. [54]

Dislexia

Robo1 ha sido implicado como uno de los 14 genes candidatos diferentes para la dislexia , y uno de los 10 que encajan en una red molecular teórica involucrada en la migración neuronal y el crecimiento de neuritas. Se predice que Slit2 desempeñará un papel en la red. [55]

Referencias

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Otras lecturas

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  • Dickson BJ, Gilestro GF (2006). "Regulación del pathfinding del axón comisural por hendidura y sus receptores Robo" . Annu. Rev. Cell Dev. Biol . 22 : 651–75. doi : 10.1146 / annurev.cellbio.21.090704.151234 . PMID  17029581 . S2CID  10260832 .
  • Van Vactor D, Flanagan JG (abril de 1999). "El medio y el final: la hendidura trae guía y ramificación juntos en la selección de la vía del axón" . Neurona . 22 (4): 649–52. doi : 10.1016 / s0896-6273 (00) 80723-0 . PMID  10230784 .
  • Chétodal A (2010). "Hendiduras y sus receptores". En Bagnard D (ed.). Crecimiento y orientación de axones (avances en medicina y biología experimentales) . Berlín: Springer. págs. 65–79. ISBN 978-1-4419-2634-0.
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