Pequeño inmunofarmacéutico modular

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Los inmunofarmacéuticos modulares pequeños , o SMIP para abreviar, son proteínas artificiales que están destinadas a su uso como fármacos . Se construyen en gran parte a partir de partes de anticuerpos (inmunoglobulinas) y, al igual que ellos, tienen un sitio de unión para antígenos que podrían usarse para la terapia con anticuerpos monoclonales . Los SMIP tienen una vida media biológica similar y, al ser más pequeños que los anticuerpos, se considera que tienen mejores propiedades de penetración en los tejidos. Fueron inventados por Trubion y ahora están siendo desarrollados por Emergent BioSolutions , que adquirió Trubion en 2010. ^[1]

Estructura

Esquema de un monómero SMIP que consta de cuatro dominios . El sitio de unión al antígeno está en el borde izquierdo.
scFv : fragmento variable monocatenario modificado
Fc : la mitad de un fragmento región cristalizable
V _H : dominio variable de cadena pesada
V _L : dominio variable de cadena ligera
C _H 2 : dominio constante 2
C _H 3 : dominio constante 3 (dominio efector)
Flechas : péptido enlazador (izquierda) y región de bisagra (derecha)
N :N-terminal
C : C-terminal

Las SMIP son proteínas de cadena única que comprenden una región de unión, una región de bisagra como conector y un dominio efector. La región de unión es un fragmento variable de cadena sencilla modificado (scFv), y el resto de la proteína se puede construir a partir de la región cristalizable del fragmento (Fc) y la región bisagra de una inmunoglobulina G ₁ (IgG ₁ ). Las células genéticamente modificadas producen SMIP como dímeros similares a anticuerpos , que son aproximadamente un 30% más pequeños que los anticuerpos reales. ^[2]

Al igual que los anticuerpos monoclonales ordinarios, los SMIP son monoespecíficos , lo que significa que reconocen y se unen a un solo antígeno diana para iniciar su actividad biológica . Los candidatos a fármacos SMIP están destinados a apuntar a antígenos con la misma especificidad y actividad biológica predecible que los anticuerpos monoclonales. Ejemplos son TRU-015, un CD20 de orientación SMIP bajo investigación para la artritis reumatoide , ^[3] y TRU-016, un CD37 apuntando tratamiento potencial para la leucemia linfocítica crónica y otros cánceres de células B . ^{[4] [5]}

Producción

Se puede desarrollar un anticuerpo monoclonal dirigido al antígeno deseado de la forma clásica, utilizando tecnología de hibridomas . A continuación, el scFv se construye a partir de las regiones variables del anticuerpo. Un gran número de diferentes regiones bisagra y dominios efectores se toman de bibliotecas de inmunoglobulinas, y las proteínas combinadas se producen en células genéticamente modificadas ( transfectadas ) y se seleccionan en busca de clones con propiedades útiles como alta especificidad de unión. La proteína seleccionada se multiplica en células transfectadas adecuadas para la producción a mediana o gran escala, por ejemplo, células de ovario de hámster chino , y se purifica mediante cromatografía . ^[2]

Referencias

1. TruEmergent: SMIP Therapeutics Archivado el 22 de agosto de 2011 en la Wayback Machine.
2. Zhao, X .; Lapalombella, R .; Joshi, T .; Cheney, C .; Gowda, A .; Hayden-Ledbetter, MS; Baum, PR; Lin, TS; Jarjoura, D .; Lehman, A .; Kussewitt, D .; Lee, RJ; Caligiuri, MA; Tridandapani, S .; Muthusamy, N .; Byrd, JC (2007). "Dirigirse a neoplasias linfoides positivas para CD37 con un nuevo inmunofarmacéutico modular pequeño diseñado" . Sangre . 110 (7): 2569-2577. doi : 10.1182 / sangre-2006-12-062927 . PMC  1988922 . PMID  17440052 .
3. Rubbert-Roth, A. (2010). "TRU-015, una proteína de fusión derivada de un anticuerpo anti-CD20, para el tratamiento de la artritis reumatoide". Opinión Actual en Terapéutica Molecular . 12 (1): 115-123. PMID 20140823 . 
4. Robak, T .; Robak, P .; Smolewski, P. (2009). "TRU-016, una proteína de fusión IgG anti-CD37 humanizada para el tratamiento potencial de neoplasias malignas de células B". Opinión actual sobre drogas en investigación . 10 (12): 1383-1390. PMID 19943209 . 
5. TruEmergent: TRU-016 para el tratamiento de neoplasias malignas de células B Archivado el 22 de agosto de 2011en la Wayback Machine.