La espironolactona , que se vende bajo la marca Aldactone entre otros, es un medicamento que se usa principalmente para tratar la acumulación de líquido debido a insuficiencia cardíaca , cicatrización hepática o enfermedad renal . [4] También se usa en el tratamiento de la presión arterial alta , niveles bajos de potasio en sangre que no mejoran con la suplementación , pubertad temprana en los niños, acné y crecimiento excesivo del cabello en las mujeres, y como parte de la terapia hormonal transgénero en mujeres transgénero .[4] [17] [18] La espironolactona se toma por vía oral . [4]
Datos clinicos | |
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Pronunciación | / ˌ s p aɪ r oʊ n oʊ l æ k t oʊ n / SPY -ROH-Noh LAK -tone , [1] / ˌ s p ɪər oʊ n oʊ l æ k t oʊ n / SPEER -OH- noh- LAK -tone [2] |
Nombres comerciales | Aldactone, Spiractin, Verospiron, muchos otros ; combinaciones: Aldactazide (+ HCTZ ), Aldactide (+ HFMZ ), Aldactazine (+ altizide ), otros |
Otros nombres | SC-9420; NSC-150339; 7α-acetiltiospirolactona; Γ-lactona del ácido 7α-acetiltio-17α-hidroxi-3-oxopregn-4-eno-21-carboxílico |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a682627 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Por vía oral , [4] tópica [5] |
Clase de droga | Antimineralocorticoide ; Antiandrógeno esteroide |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 60-90% [6] [7] [8] |
Enlace proteico | Espironolactona: 88% (a albúmina y AGP ) [9] Canrenona: 99,2% (a albúmina) [9] |
Metabolismo | Hígado , otros: • desacetilación vía CES • S - Oxigenación vía FOM • S - metilación a través de TMT • Dethioacetylation • La hidroxilación vía CYP3A4 • lactona hidrólisis a través de PON3 ) [6] [7] [12] [13] [14] [15] [dieciséis] |
Metabolitos | 7α-TS , 7α-TMS , 6β-OH-7α-TMS , canrenona , otros [6] [7] [10] (Los tres activos) [11] |
Vida media de eliminación | Espironolactona: 1,4 horas [6] 7α-TMS : 13,8 horas [6] 6β-OH-7α-TMS : 15,0 horas [6] Canrenona : 16,5 horas [6] |
Excreción | Orina , bilis [7] |
Identificadores | |
Nombre IUPAC
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Número CAS |
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PubChem CID |
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IUPHAR / BPS |
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DrugBank |
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ChemSpider |
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UNII |
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KEGG |
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CHEBI |
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CHEMBL |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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Tarjeta de información ECHA | 100.000.122 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 24 H 32 O 4 S |
Masa molar | 416,58 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Punto de fusion | 134 a 135 ° C (273 a 275 ° F) |
Sonrisas
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InChI
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(verificar) |
Los efectos secundarios comunes incluyen anomalías en los electrolitos , particularmente potasio alto en sangre , náuseas, vómitos, dolor de cabeza, erupciones cutáneas y disminución del deseo sexual. [4] En aquellos con problemas hepáticos o renales, se debe tener especial cuidado. [4] La espironolactona no se ha estudiado bien durante el embarazo y no debe usarse para tratar la presión arterial alta del embarazo . [3] Es un esteroide que bloquea los efectos de las hormonas aldosterona y testosterona y tiene algunos efectos similares al estrógeno . [4] [19] La espironolactona pertenece a una clase de medicamentos conocidos como diuréticos ahorradores de potasio . [4]
La espironolactona se descubrió en 1957 y se introdujo en 1959. [20] [21] [22] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [23] Está disponible como medicamento genérico . [4] En 2018, fue el 63º medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de 12 millones de recetas. [24] [25]
Usos médicos
La espironolactona se usa principalmente para tratar la insuficiencia cardíaca , afecciones edematosas como el síndrome nefrótico o ascitis en personas con enfermedad hepática , hipertensión esencial , niveles bajos de potasio en sangre , hiperaldosteronismo secundario (como ocurre con la cirrosis hepática ) y síndrome de Conn (hiperaldosteronismo primario). . El uso más común de espironolactona es el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. [26] Por sí sola, la espironolactona es solo un diurético débil porque se dirige principalmente a la nefrona distal ( túbulo colector ), donde solo se reabsorben pequeñas cantidades de sodio , pero se puede combinar con otros diuréticos para aumentar la eficacia. La clasificación de la espironolactona como "diurético ahorrador de potasio" se ha descrito como obsoleta. [27] La espironolactona también se usa para tratar el síndrome de Bartter debido a su capacidad para elevar los niveles de potasio. [28]
La espironolactona tiene actividad antiandrogénica. Por esta razón, se usa con frecuencia para tratar una variedad de afecciones dermatológicas en las que los andrógenos desempeñan un papel. Algunos de estos usos incluyen acné , seborrea , hirsutismo y patrón de caída del cabello en las mujeres. [29] La espironolactona es el medicamento más utilizado en el tratamiento del hirsutismo en los Estados Unidos . [30] Las dosis altas de espironolactona, que son necesarias para efectos antiandrogénicos considerables, no se recomiendan para los hombres debido al alto riesgo de feminización y otros efectos secundarios. La espironolactona también se usa comúnmente para tratar los síntomas del hiperandrogenismo , como los debidos al síndrome de ovario poliquístico , en las mujeres. [31]
Insuficiencia cardiaca
Si bien los diuréticos de asa siguen siendo de primera línea para la mayoría de las personas con insuficiencia cardíaca , la espironolactona ha demostrado reducir tanto la morbilidad como la mortalidad en numerosos estudios y sigue siendo un agente importante para tratar la retención de líquidos, el edema y los síntomas de la insuficiencia cardíaca. Las recomendaciones actuales de la American Heart Association son el uso de espironolactona en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase II-IV de la NYHA que tienen una fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al 35%. [32]
En una evaluación aleatorizada que estudió a personas con insuficiencia cardíaca congestiva grave , se encontró que las personas tratadas con espironolactona tenían un riesgo relativo de muerte de 0,70 o una reducción del riesgo relativo general del 30% en comparación con el grupo de placebo , lo que indica un beneficio significativo de muerte y morbilidad de la medicacion. Las personas en el grupo de intervención del estudio también tuvieron menos síntomas de insuficiencia cardíaca y fueron hospitalizadas con menos frecuencia. [33] Asimismo, ha mostrado beneficio y se recomienda en pacientes que recientemente sufrieron un ataque cardíaco y tienen una fracción de eyección menor al 40%, que desarrollan síntomas consistentes con insuficiencia cardíaca o tienen antecedentes de diabetes mellitus . La espironolactona debe considerarse un buen agente complementario, particularmente en aquellos pacientes que "aún no" están optimizados con inhibidores de la ECA y betabloqueantes . [32] Es de destacar que un estudio doble ciego aleatorizado reciente de espironolactona en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática con fracción de eyección "preservada" (es decir,> 45%) no encontró una reducción en la muerte por eventos cardiovasculares, paro cardíaco abortado u hospitalizaciones cuando se comparó espironolactona con placebo . [34]
Se recomienda que se consideren alternativas a la espironolactona si la creatinina sérica es superior a 2,5 mg / dL (221 μmol / L) en hombres o superior a 2 mg / dL (176,8 μmol / L) en mujeres, si la tasa de filtración glomerular es inferior a 30 mL / min o con un potasio sérico de más de 5.0 mEq / L dado el potencial de eventos adversos detallados en otra parte de este artículo. Las dosis también deben ajustarse de acuerdo con el grado de función renal. [32]
Según una revisión sistemática , en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada , el tratamiento con espironolactona no mejoró los resultados de los pacientes. Esto se basa en el ensayo TOPCAT que examinó este problema, que encontró que los tratados con placebo tenían una incidencia del 20,4% de resultado negativo frente al 18,6% de incidencia de resultado negativo con espironolactona. Sin embargo, debido a que el valor p del estudio fue de 0,14 y el cociente de riesgos instantáneos no ajustado fue de 0,89 con un intervalo de confianza del 95% de 0,77 a 1,04, se determina que el hallazgo no tiene significación estadística . De ahí el hallazgo de que los resultados de los pacientes no mejoran con el uso de espironolactona. [35] Más recientemente, cuando se analizaron muestras de sangre de 366 pacientes en el estudio TOPCAT para detectar la presencia de canrenona (un metabolito activo de la espironolactona), el 30% de las muestras de sangre de Rusia carecían de residuos detectables de canrenona. Esto llevó a la conclusión de que los resultados del ensayo TOPCAT en Rusia no reflejan la experiencia clínica real con espironolactona en pacientes con fracción de eyección conservada. [36] Ahora se considera que los resultados del estudio TOPCAT han sido invalidados. El investigador principal del estudio y otros cardiólogos de investigación prominentes ahora están aconsejando a los médicos que tratan la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada que consideren recetar espironolactona en espera de los resultados de dos ensayos multicéntricos de medicamentos más nuevos. [37]
Debido a sus propiedades antiandrogénicas, la espironolactona puede causar efectos asociados con niveles bajos de andrógenos e hipogonadismo en los hombres. Por esta razón, a los hombres generalmente no se les prescribe espironolactona por más de un período de tiempo corto, por ejemplo, para una exacerbación aguda de insuficiencia cardíaca. Un medicamento más nuevo, eplerenona , ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y carece de los efectos antiandrogénicos de la espironolactona. Como tal, es mucho más adecuado para hombres para los que se eligen medicamentos a largo plazo. Sin embargo, es posible que la eplerenona no sea tan eficaz como la espironolactona o el medicamento relacionado canrenona para reducir la mortalidad por insuficiencia cardíaca. [38]
Por lo general, los beneficios clínicos de la espironolactona como diurético no se observan hasta 2 a 3 días después de iniciada la administración. Asimismo, es posible que el efecto antihipertensivo máximo no se observe durante 2 a 3 semanas. [ cita médica necesaria ]
A diferencia de otros diuréticos, no se deben administrar suplementos de potasio mientras se toma espironolactona, ya que esto puede causar elevaciones peligrosas en los niveles séricos de potasio que resultan en hiperpotasemia y ritmos cardíacos anormales potencialmente mortales. [ cita médica necesaria ]
Alta presión sanguínea
Aproximadamente 1 de cada 100 personas con hipertensión tienen niveles elevados de aldosterona; en estas personas, el efecto antihipertensivo de la espironolactona puede superar al de los regímenes complejos combinados de otros antihipertensivos, ya que se dirige a la causa principal de la presión arterial elevada. Sin embargo, una revisión Cochrane encontró efectos adversos a dosis altas y poco efecto sobre la presión arterial a dosis bajas en la mayoría de las personas con presión arterial alta. [39] No hay evidencia de un resultado orientado a la persona en ninguna dosis en este grupo. [39]
Condiciones de la piel y el cabello
Los andrógenos como la testosterona y la DHT desempeñan un papel fundamental en la patogénesis de una serie de afecciones dermatológicas que incluyen piel grasa , acné , seborrea , hirsutismo (crecimiento excesivo de vello facial / corporal en mujeres) y pérdida de cabello de patrón masculino (alopecia androgénica). [40] [41] En demostración de esto, las mujeres con síndrome de insensibilidad total a los andrógenos (CAIS) no producen sebo ni desarrollan acné y tienen poco o ningún vello corporal , púbico o axilar . [42] [43] Además, los hombres con deficiencia congénita de 5α-reductasa tipo II , la 5α-reductasa es una enzima que potencia en gran medida los efectos androgénicos de la testosterona en la piel, tienen poco o ningún acné, escaso vello facial , menor vello corporal, y, según se informa, no hay incidencia de pérdida de cabello de patrón masculino. [44] [45] [46] [47] [48] Por el contrario, el hiperandrogenismo en mujeres, por ejemplo debido al síndrome de ovario poliquístico (SOP) o hiperplasia suprarrenal congénita (CAH), se asocia comúnmente con acné e hirsutismo, así como con virilización. (masculinización) en general. [40] De acuerdo con lo anterior, los antiandrógenos son altamente efectivos en el tratamiento de las afecciones de la piel y el cabello dependientes de andrógenos antes mencionadas . [49] [50]
Debido a la actividad antiandrogénica de la espironolactona, puede ser bastante eficaz para tratar el acné en las mujeres. [51] Además, la espironolactona reduce la grasa que se produce naturalmente en la piel y puede usarse para tratar la piel grasa. [52] [53] [41] Aunque no es el propósito principal del medicamento, se descubrió que la capacidad de la espironolactona para ser útil con afecciones problemáticas de la piel y el acné es uno de los efectos secundarios beneficiosos y ha tenido bastante éxito. [52] [53] A menudo, para las mujeres que tratan el acné, se prescribe espironolactona y se combina con una píldora anticonceptiva . [52] [53] Se han observado resultados positivos en la combinación de estos dos medicamentos, aunque es posible que estos resultados no se vean hasta por tres meses. [52] [53] Se informó que la espironolactona produce una mejora del 50 al 100% en el acné en dosis suficientemente altas. [54] La respuesta al tratamiento generalmente requiere de 1 a 3 meses en el caso del acné y hasta 6 meses en el caso del hirsutismo. [54] Generalmente se requiere terapia continua para evitar la recaída de los síntomas. [54] La espironolactona se usa comúnmente en el tratamiento del hirsutismo en mujeres y se considera un antiandrógeno de primera línea para esta indicación. [55] La espironolactona se puede utilizar en el tratamiento de la pérdida de cabello de patrón femenino ( pérdida de cabello de patrón de cuero cabelludo en mujeres). [56] Existe evidencia tentativa de baja calidad que respalda su uso para esta indicación. [57] Aunque aparentemente es efectivo, no todos los casos de pérdida de cabello de patrón femenino dependen de los andrógenos. [58]
Los antiandrógenos como la espironolactona son teratógenos específicos de los hombres que pueden feminizar a los fetos masculinos debido a sus efectos antiandrogénicos. [49] [59] [60] Por esta razón, se recomienda que los antiandrógenos solo se utilicen para tratar a mujeres en edad reproductiva junto con un método anticonceptivo adecuado. [49] [59] [60] Los anticonceptivos orales, que contienen un estrógeno y una progestina , se usan típicamente para este propósito. [49] Además, los anticonceptivos orales en sí mismos son antiandrógenos funcionales y son independientemente eficaces en el tratamiento de afecciones de la piel y el cabello dependientes de andrógenos y, por lo tanto, pueden aumentar significativamente la eficacia de los antiandrógenos en el tratamiento de tales afecciones. [49] [61]
La espironolactona generalmente no se usa en hombres para el tratamiento de afecciones dermatológicas dependientes de andrógenos debido a sus efectos secundarios feminizantes, pero es eficaz para tales indicaciones en hombres de manera similar. [56] Como ejemplo, se ha informado que la espironolactona reduce los síntomas del acné en los hombres. [62] Un ejemplo adicional es la utilidad de la espironolactona como antiandrógeno en mujeres transgénero. [63] [64] [65]
También se ha descubierto que la espironolactona tópica es eficaz en el tratamiento del acné. [66] Como resultado, las formulaciones farmacéuticas tópicas que contienen crema de espironolactona al 2% o al 5% estuvieron disponibles en Italia para el tratamiento del acné y el hirsutismo a principios de la década de 1990. [67] [68] Los productos se suspendieron en 2006 cuando las cremas se agregaron a la lista de sustancias dopantes con un decreto del Ministerio de Salud ese año. [68]
Comparación
La espironolactona, el inhibidor de la 5α-reductasa finasterida y el antiandrógeno no esteroideo flutamida parecen tener una eficacia similar en el tratamiento del hirsutismo. [55] [69] [70] Sin embargo, algunas investigaciones clínicas han encontrado que la eficacia de la espironolactona para el hirsutismo es mayor que la de la finasterida, pero menor que la de la flutamida. [55] La combinación de espironolactona con finasterida es más eficaz que cualquiera de los dos para el hirsutismo y la combinación de espironolactona con una píldora anticonceptiva es más eficaz que una píldora anticonceptiva sola. [55] Un estudio mostró que la espironolactona o el acetato de ciproterona antiandrógeno esteroide en combinación con una píldora anticonceptiva tenían una eficacia equivalente para el hirsutismo. [55] La espironolactona se considera un tratamiento de primera línea para el hirsutismo, la finasterida y el antiandrógeno esteroide acetato de ciproterona se consideran tratamientos de segunda línea, y la flutamida ya no se recomienda para el hirsutismo debido a problemas de toxicidad hepática . [55] El antiandrógeno no esteroideo bicalutamida es una opción alternativa a la flutamida con mayor seguridad . [71] [72]
La combinación de espironolactona con una píldora anticonceptiva en el tratamiento del acné parece tener una eficacia similar a la de una píldora anticonceptiva sola y la combinación de una píldora anticonceptiva con acetato de ciproterona, flutamida o finasterida. [52] Sin embargo, esto se basó en evidencia de baja a muy baja calidad. [52] La espironolactona puede ser más eficaz que las píldoras anticonceptivas en el tratamiento del acné, y la combinación de espironolactona con una píldora anticonceptiva puede tener mayor efectividad para el acné que cualquiera de las dos solas. [73] Además, algunas investigaciones clínicas han encontrado que la flutamida es más eficaz que la espironolactona en el tratamiento del acné. [52] En un estudio, la flutamida redujo las puntuaciones de acné en un 80% en 3 meses, mientras que la espironolactona redujo los síntomas solo en un 40% en el mismo período. [74] [75] [76] Sin embargo, el uso de flutamida para el acné está limitado por su toxicidad hepática. [77] [78] [79] [80] La bicalutamida también es una alternativa potencial a la flutamida para el acné. [81] [82] La espironolactona se puede considerar como un tratamiento de primera línea para el acné en quienes no han respondido a otros tratamientos estándar como las terapias tópicas y bajo ciertas otras circunstancias, aunque esto es controvertido debido a los efectos secundarios de la espironolactona y su teratogenicidad. . [73] [50]
No hay evidencia clínica suficiente para comparar la efectividad de la espironolactona con otros antiandrógenos para la caída del cabello de patrón femenino. [83] La eficacia de la espironolactona en el tratamiento tanto del acné como del hirsutismo parece depender de la dosis, siendo las dosis más altas más eficaces que las dosis más bajas. [73] [84] [85] Sin embargo, las dosis más altas también tienen mayores efectos secundarios, como irregularidades menstruales . [52]
Terapia hormonal transgénero
La espironolactona se usa con frecuencia como un componente de la terapia hormonal feminizante en mujeres transgénero , especialmente en los Estados Unidos (donde el acetato de ciproterona no está disponible), generalmente además de un estrógeno . [63] [64] [65] Otros efectos clínicos incluyen la disminución del vello corporal de patrón masculino , la inducción del desarrollo de los senos , la feminización en general y la falta de erecciones espontáneas . [65] El medicamento no está aprobado para su uso como antiandrógeno por la Administración de Drogas y Alimentos ; en cambio, se utiliza fuera de la etiqueta para tales fines. [86]
Dosis y formas
La espironolactona se usa típicamente en dosis bajas de 25 a 50 mg / día en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, [87] [88] [89] [90] mientras que se usa en dosis bajas a altas de 25 a 200 mg / día en el tratamiento de la hipertensión esencial , [87] [90] y en dosis altas de 100 a 400 mg / día para el hiperaldosteronismo y la ascitis debida a cirrosis . [91] [92] [93] [94] El medicamento se usa típicamente en dosis altas de 100 a 200 mg / día en el tratamiento de afecciones de la piel y el cabello en mujeres, [95] [96] [97] [98] [99] y en dosis altas de 100 a 400 mg / día en la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero. [100] [101] [102]
La espironolactona está disponible en forma de tabletas (25 mg, 50 mg, 100 mg; nombre de marca Aldactone, otros) y suspensiones (25 mg / 5 ml; nombre de marca CaroSpir) para uso oral . [103] [104] [105] [106] [107] También se ha comercializado en forma de crema tópica al 2% y al 5% en Italia para el tratamiento del acné y el hirsutismo con la marca Spiroderm, pero este producto es ya no está disponible. [5] [108] El medicamento también está disponible en combinación con otros medicamentos, como hidroclorotiazida (nombre de marca Aldactazide, otros). [107] [109] La espironolactona tiene poca solubilidad en agua y, por esta razón, solo se han desarrollado formulaciones orales y tópicas; no se utilizan otras vías de administración como la inyección intravenosa . [6] El único antimineralocorticoide que está disponible como solución para uso parenteral es el canrenoato de potasio, un medicamento relacionado . [110]
Contraindicaciones
Las contraindicaciones de la espironolactona incluyen hiperpotasemia (niveles altos de potasio), enfermedad renal grave y en etapa terminal (debido al alto riesgo de hiperpotasemia, excepto posiblemente en aquellos en diálisis ), enfermedad de Addison (insuficiencia suprarrenal y niveles bajos de aldosterona) y el uso concomitante de eplerenona . [111] [112] También debe usarse con precaución en personas con algunos trastornos neurológicos , sin producción de orina , lesión renal aguda o deterioro significativo de la función excretora renal con riesgo de hiperpotasemia. [111]
Efectos secundarios
Uno de los efectos secundarios más comunes de la espironolactona es la micción frecuente . Otros efectos secundarios generales incluyen deshidratación , hiponatremia ( niveles bajos de sodio ), hipotensión leve ( presión arterial baja ), [74] ataxia (descoordinación muscular), somnolencia , mareos , [74] piel seca y erupciones . Debido a su actividad antiandrogénica, la espironolactona puede, en los hombres, causar sensibilidad en los senos , ginecomastia (desarrollo de los senos), feminización en general y desmasculinización , así como disfunción sexual, incluida la pérdida de la libido y disfunción eréctil , aunque estos efectos secundarios generalmente se limitan a altas dosis de espironolactona. [113] En dosis muy altas (400 mg / día), la espironolactona también se relacionó con atrofia testicular y reducción reversible de la fertilidad , incluidas anomalías del semen como disminución del recuento y la motilidad de los espermatozoides en los hombres. [114] [115] Sin embargo, estas dosis de espironolactona rara vez se usan clínicamente. [115] En las mujeres, la espironolactona puede causar irregularidades menstruales , sensibilidad en los senos y agrandamiento de los senos . [29] [52] [95] Aparte de estos efectos adversos, los efectos secundarios de la espironolactona en mujeres que toman dosis altas son mínimos y se tolera bien. [52] [74] [116]
El efecto secundario potencial más importante de la espironolactona es la hiperpotasemia ( niveles altos de potasio ) que, en casos graves, puede poner en peligro la vida. [111] La hiperpotasemia en estas personas puede presentarse como una acidosis metabólica sin brecha aniónica . [111] Se informó que la adición de espironolactona a los diuréticos de asa en pacientes con insuficiencia cardíaca se relacionó con un riesgo más alto de hiperpotasemia y lesión renal aguda (IRA). [117] La espironolactona puede poner a las personas en mayor riesgo de problemas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, calambres y gastritis . [111] [118] Además, ha habido alguna evidencia que sugiere una asociación entre el uso del medicamento y el sangrado del estómago y el duodeno , [111] aunque no se ha establecido una relación causal entre los dos. [119] Además, la espironolactona es inmunosupresora en el tratamiento de la sarcoidosis . [120]
La mayoría de los efectos secundarios de la espironolactona dependen de la dosis. [51] La espironolactona en dosis bajas generalmente se tolera muy bien. [51] La mayoría de las personas toleran bien dosis incluso más altas de espironolactona, como 100 mg / día. [51] Los efectos secundarios de la espironolactona que dependen de la dosis incluyen irregularidades menstruales, sensibilidad y agrandamiento de las mamas, hipotensión ortostática e hiperpotasemia. [51] Los efectos secundarios de la espironolactona suelen ser leves y rara vez provocan la interrupción del tratamiento. [51]
Efecto secundario | ECA (n ( ITT ) = 326) | Serie de casos (n ( ITT ) = 663) | ||
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Número | % | Número | % | |
Irregularidades menstruales | 38 | 13.4 (de 283) | 216 | 33.4 (de 646) |
Sensibilidad en los senos | 8 | 2.5 | 30 | 4.5 |
Aumento de senos | 7 | 2.1 | 13 | 2.0 |
Mareos / vértigo / aturdimiento | 11 | 3.4 | ≥19 a | ≥2,9 |
Dolor de cabeza | 5 | 1,5 | ≥10 a | ≥1,5 |
Náuseas y / o vómitos | 6 | 1.8 | 24 | 3.6 |
Aumento de peso b | 5 | 1,5 | 1 | 0,2 |
Dolor abdominal | 0 | 0 | ≥11 a | ≥1,7 |
Poliuria | 2 | 0,6 | 8 | 1.2 |
Fatiga / letargo | 1 | 0,3 | ≥12 a | ≥1,8 |
Notas a pie de página: a = No se dispone de valores precisos debido a informes inadecuados. b = No monitoreado en la mayoría de los estudios. Descripción: Efectos secundarios de la espironolactona (25-400 mg / día) con una incidencia ≥1% en una revisión sistemática híbrida de 2017 de estudios clínicos de espironolactona para el acné en mujeres. Los efectos secundarios con una incidencia <1% incluyeron hipotensión postural , depresión , diarrea , dolor muscular , aumento del apetito , somnolencia , erupciones cutáneas / fármacos , pigmentación cutánea similar al cloasma , polidipsia , debilidad , edema de piernas , cambios en la libido y palpitaciones . [...] Ciertos efectos secundarios, como el agrandamiento de los senos , la reducción de los síntomas premenstruales y una piel / cabello graso menos graso , podrían ser beneficiosos. Los efectos secundarios a menudo no pueden atribuirse de manera inequívoca a la espironolactona debido al uso concomitante de otros medicamentos, en particular píldoras anticonceptivas . La hiperpotasemia fue rara (14/469; 3,0%) y fue "invariablemente leve y clínicamente insignificante". El riesgo de sesgo fue alto y la calidad de las pruebas fue de baja a muy baja. Fuentes: Ver plantilla. |
Niveles altos de potasio.
La espironolactona puede causar hiperpotasemia o niveles altos de potasio en sangre. [115] En raras ocasiones, esto puede ser fatal. [115] De las personas con enfermedades cardíacas a las que se prescriben dosis típicas de espironolactona, entre el 10 y el 15% desarrollan algún grado de hiperpotasemia y el 6% desarrolla hiperpotasemia grave. [115] Con una dosis más alta, se ha observado una tasa de hiperpotasemia del 24%. [121] Un aumento abrupto e importante en la tasa de hospitalización debido a hiperpotasemia de 0,2% a 11% y en la tasa de muerte por hiperpotasemia de 0,3 por 1000 a 2,0 por 1000 entre principios de 1994 y finales de 2001 se ha atribuido a un aumento paralelo en el número de recetas de espironolactona después de la publicación del Estudio de evaluación aleatorizado de aldactona (RALES) en julio de 1999. [115] [121] [122] [26] Sin embargo, otro estudio basado en la población en Escocia no pudo replicar estos hallazgos. [123] [124] El riesgo de hiperpotasemia con espironolactona es mayor en los ancianos, en las personas con insuficiencia renal (p. Ej., Debido a una enfermedad renal crónica o nefropatía diabética ), en las personas que toman ciertos otros medicamentos (incluidos los inhibidores de la ECA , el receptor de angiotensina II bloqueadores , antiinflamatorios no esteroides y suplementos de potasio ) y en dosis más altas de espironolactona. [115] [26]
Aunque la espironolactona presenta un riesgo importante de hiperpotasemia en los ancianos, en aquellos con enfermedad renal o cardiovascular y / o en aquellos que toman medicamentos o suplementos que aumentan los niveles de potasio circulante, un gran estudio retrospectivo encontró que la tasa de hiperpotasemia en mujeres jóvenes sin tal las características que habían sido tratadas con altas dosis de espironolactona por afecciones dermatológicas no difirieron de las de los controles. [52] [53] [125] Esta fue la conclusión de una revisión sistemática híbrida de 2017 de estudios de espironolactona para el acné en mujeres, que encontró que la hiperpotasemia era poco común e invariablemente leve y clínicamente insignificante. [52] Estos hallazgos sugieren que la hiperpotasemia puede no ser un riesgo significativo en tales individuos y que el monitoreo de rutina de los niveles de potasio circulante puede ser innecesario en esta población. [52] [53] [125] Sin embargo, otras fuentes han afirmado que, no obstante, la hiperpotasemia también puede ocurrir en personas con una función renal más normal y presumiblemente sin tales factores de riesgo. [26] Las pruebas ocasionales, caso por caso, en aquellos con factores de riesgo conocidos pueden estar justificadas. [52] Los efectos secundarios de la espironolactona que pueden ser indicativos de hiperpotasemia y si persisten podrían justificar las pruebas de potasio sérico incluyen náuseas, fatiga y, en particular, debilidad muscular. [52] En particular, la no utilización del control de potasio de rutina con espironolactona en mujeres jóvenes reduciría los costos asociados con su uso. [52]
Cambios en los senos
La espironolactona frecuentemente causa dolor y agrandamiento de los senos en las mujeres. [99] [126] Esto se debe "probablemente a los efectos estrogénicos en el tejido diana". [115] En dosis bajas, se notificó sensibilidad en los senos sólo en 5% de las mujeres, pero en dosis altas, se notificó hasta en 40% de las mujeres. [127] [51] El agrandamiento de los senos puede ocurrir en 26% de las mujeres en dosis altas y se describe como leve. [74] Algunas mujeres consideran que el agrandamiento de los senos inducido por la espironolactona es un efecto positivo. [52]
La espironolactona también produce ginecomastia (desarrollo de los senos) de forma frecuente y dependiente de la dosis como efecto secundario en los hombres. [114] [126] [128] [129] En dosis bajas, la tasa es sólo del 5 al 10%, [129] pero en dosis altas, hasta o más del 50% de los hombres pueden desarrollar ginecomastia. [114] [126] [128] En el RALES, el 9,1% de los hombres que tomaron 25 mg / día de espironolactona desarrollaron ginecomastia, en comparación con el 1,3% de los controles. [130] Por el contrario, en estudios de hombres sanos que recibieron altas dosis de espironolactona, la ginecomastia se presentó en 3 de 10 (30%) con 100 mg / día, en 5 de 8 (62,5%) con 200 mg / día y en 6 de 9 (66,7%) a 400 mg / día, en relación con ninguno de los 12 controles. [131] [132] La gravedad de la ginecomastia con espironolactona varía considerablemente, pero por lo general es leve. [114] Al igual que con el agrandamiento de los senos causado por la espironolactona en las mujeres, la ginecomastia debida a la espironolactona en los hombres suele ir acompañada, aunque de manera inconsistente, de sensibilidad en los senos. [114] En RALES, solo el 1,7% de los hombres desarrollaron dolor en los senos, en comparación con el 0,1% de los controles. [130]
Se ha descubierto que el tiempo de aparición de la ginecomastia inducida por espironolactona es de 27 ± 20 meses con dosis bajas y de 9 ± 12 meses con dosis altas. [130] La ginecomastia inducida por la espironolactona suele remitir unas semanas después de la interrupción del medicamento. [114] Sin embargo, después de una duración suficiente de la presencia de ginecomastia (p. Ej., Un año), se produce hialinización y fibrosis del tejido y la ginecomastia inducida por fármacos puede volverse irreversible. [133] [134]
Alteraciones menstruales
La espironolactona en dosis más altas puede causar irregularidades menstruales como efecto secundario en las mujeres. [51] Estas irregularidades incluyen metrorragia (sangrado intermenstrual), amenorrea (ausencia de menstruación) y sangrado intermenstrual . [51] Son comunes durante la terapia con espironolactona, y entre el 10 y el 50% de las mujeres las experimentan en dosis moderadas y casi todas las experimentan en dosis altas. [74] [115] Por ejemplo, alrededor del 20% de las mujeres experimentaron irregularidades menstruales con 50 a 100 mg / día de espironolactona, mientras que alrededor del 70% experimentó irregularidades menstruales con 200 mg / día. [51] La mayoría de las mujeres que toman dosis moderadas de espironolactona desarrollan amenorrea y la menstruación normal generalmente regresa dentro de los dos meses posteriores a la interrupción. [115] La espironolactona produce un patrón irregular y anovulatorio de los ciclos menstruales . [74] También se asocia con metrorragia y menorragia (sangrado menstrual abundante) en un gran porcentaje de mujeres, [99] así como con polimenorrea (ciclos menstruales cortos). [135] [136] Según los informes, el medicamento no tiene ningún efecto anticonceptivo . [137]
Se ha sugerido que la débil actividad progestágena de la espironolactona es responsable de estos efectos, aunque esto no se ha establecido y se ha demostrado que la espironolactona posee una actividad progestágena y antiprogestágena insignificante incluso a altas dosis en mujeres. [74] [138] [139] Una causa alternativa propuesta es la inhibición de la 17α-hidroxilasa y, por lo tanto, el metabolismo de los esteroides sexuales por la espironolactona y los cambios consiguientes en los niveles de hormonas sexuales. [114] De hecho, el genotipo CYP17A1 se relaciona con la polimenorrea. [140] Independientemente de su mecanismo, los trastornos menstruales asociados con la espironolactona generalmente se pueden controlar bien mediante el tratamiento concomitante con una píldora anticonceptiva , debido al componente de progestina . [74] [141]
Cambios de humor
La investigación es mixta sobre si los antimineralocorticoides como la espironolactona tienen efectos positivos o negativos sobre el estado de ánimo . [142] [143] [144] En cualquier caso, es posible que la espironolactona tenga la capacidad de aumentar el riesgo de síntomas depresivos . [142] [143] [144] Sin embargo, una revisión sistemática híbrida de 2017 encontró que la incidencia de depresión en mujeres tratadas con espironolactona para el acné fue menos del 1%. [52] Del mismo modo, un estudio observacional de 10 años encontró que la incidencia de depresión en 196 mujeres transgénero que tomaban dosis altas de espironolactona en combinación con un estrógeno fue inferior al 1%. [145]
Reacciones raras
Aparte de la hiperpotasemia, la espironolactona rara vez puede causar reacciones adversas como anafilaxia , insuficiencia renal , [146] hepatitis (dos casos notificados, ninguno grave), [147] agranulocitosis , síndrome DRESS , síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica . [148] [149] Se notificaron cinco casos de cáncer de mama en pacientes que tomaron espironolactona durante períodos prolongados. [115] [129]
Cuerpos de espironolactona
La administración a largo plazo de espironolactona da la característica histológica de "cuerpos de espironolactona" en la corteza suprarrenal . Los cuerpos de espironolactona son inclusiones citoplasmáticas eosinofílicas , redondas, laminadas concéntricamente rodeadas de halos claros en preparaciones teñidas con hematoxilina y eosina . [150]
Embarazo y lactancia
En los Estados Unidos, la espironolactona se considera categoría C del embarazo, lo que significa que no está claro si es segura para su uso durante el embarazo. [3] [4] Puede atravesar la placenta . [99] Asimismo, se ha encontrado que está presente en la leche materna de madres lactantes y, aunque los efectos de la espironolactona o sus metabolitos no se han estudiado ampliamente en los lactantes, en general se recomienda que las mujeres tampoco tomen el medicamento mientras enfermería . [111] Sin embargo, solo cantidades muy pequeñas de espironolactona y su metabolito canrenona ingresan a la leche materna , y la cantidad que recibe un bebé durante la lactancia (<0.5% de la dosis de la madre) se considera insignificante. [151]
Un estudio encontró que la espironolactona no se asoció con teratogenicidad en la descendencia de ratas. [152] [153] [154] Sin embargo, debido a que es un antiandrógeno, la espironolactona teóricamente podría tener el potencial de causar la feminización de los fetos masculinos en dosis suficientes. [152] [153] De acuerdo, un estudio posterior encontró que la feminización parcial de los genitales ocurrió en la descendencia macho de ratas que recibieron dosis de espironolactona cinco veces más altas que las que se usan normalmente en humanos (200 mg / kg por día) . [152] [154] Otro estudio encontró anomalías permanentes del tracto reproductivo relacionadas con la dosis en la descendencia de ratas de ambos sexos en dosis más bajas (50 a 100 mg / kg por día). [154]
Sin embargo, en la práctica, aunque la experiencia es limitada, nunca se ha informado que la espironolactona cause feminización observable o cualquier otro defecto congénito en humanos. [152] [153] [155] [156] Entre 31 recién nacidos humanos expuestos a la espironolactona en el primer trimestre, no hubo signos de ningún defecto de nacimiento específico . [156] Un informe de caso describió a una mujer a la que se le recetó espironolactona durante el embarazo con trillizos y dio a luz a los tres (un niño y dos niñas) sanos; no hubo feminización en el chico. [156] Además, la espironolactona se ha utilizado en dosis altas para tratar a mujeres embarazadas con síndrome de Bartter , y ninguno de los bebés (tres niños, dos niñas) mostró toxicidad, incluida la feminización en los niños varones. [151] [152] Hay hallazgos similares, aunque también limitados, para otro antiandrógeno, el acetato de ciproterona (defectos genitales prominentes en ratas macho, pero sin anomalías humanas (incluida la feminización de fetos machos) tanto en una dosis baja de 2 mg / día o dosis altas de 50 a 100 mg / día). [156] En cualquier caso, la espironolactona no se recomienda durante el embarazo debido a preocupaciones teóricas relacionadas con la feminización de los hombres y también a la posible alteración de los niveles de potasio fetal. [152] [157]
Una revisión sistemática de 2019 encontró evidencia insuficiente de que la espironolactona cause defectos de nacimiento en humanos. [158] Sin embargo, tampoco hubo pruebas suficientes para tener la certeza de que no es así. [158]
Sobredosis
La espironolactona es relativamente segura en caso de sobredosis aguda . [111] Los síntomas que siguen a una sobredosis aguda de espironolactona pueden incluir somnolencia , confusión , erupción maculopapular o eritematosa , náuseas , vómitos , mareos y diarrea . [111] En casos raros, puede ocurrir hiponatremia , hiperpotasemia o coma hepático en personas con enfermedad hepática grave . [111] Sin embargo, estas reacciones adversas son poco probables en caso de una sobredosis aguda. [111] La hiperpotasemia puede ocurrir después de una sobredosis de espironolactona, y esto es especialmente cierto en personas con función renal disminuida . [111] La espironolactona se ha estudiado en dosis orales extremadamente altas de hasta 2.400 mg por día en ensayos clínicos . [110] [159] Su dosis letal mediana oral (DL 50 ) es más de 1000 mg / kg en ratones, ratas y conejos. [111]
No existe un antídoto específico para la sobredosis de espironolactona. [111] El tratamiento puede consistir en la inducción de vómitos o la evacuación del estómago mediante lavado gástrico . [111] El tratamiento de la sobredosis de espironolactona es de apoyo, con el propósito de mantener la hidratación , el equilibrio de electrolitos y las funciones vitales . [111] La espironolactona debe suspenderse en personas con insuficiencia renal o hiperpotasemia. [111]
Interacciones
La espironolactona a menudo aumenta los niveles séricos de potasio y puede causar hiperpotasemia , una afección muy grave. Por lo tanto, se recomienda que las personas que usan este medicamento eviten los suplementos de potasio y los sustitutos de la sal que contengan potasio. [160] Los médicos deben tener cuidado de controlar los niveles de potasio tanto en hombres como en mujeres que toman espironolactona como diurético, especialmente durante los primeros doce meses de uso y siempre que se aumente la dosis. Los médicos también pueden recomendar que se recomiende a algunos pacientes que limiten el consumo dietético de alimentos ricos en potasio. Sin embargo, datos recientes sugieren que tanto el control de potasio como la restricción dietética de la ingesta de potasio son innecesarios en mujeres jóvenes sanas que toman espironolactona para el acné. [125] La espironolactona junto con trimetoprim / sulfametoxazol aumenta la probabilidad de hiperpotasemia, especialmente en los ancianos. La porción de trimetoprima actúa para prevenir la excreción de potasio en el túbulo distal de la nefrona. [161]
Se ha informado que la espironolactona induce las enzimas CYP3A4 y ciertas UDP-glucuronosiltransferasas (UGT), que pueden provocar interacciones con varios medicamentos. [12] [162] [163] Sin embargo, también se informó que los metabolitos de la espironolactona inhiben irreversiblemente el CYP3A4. [164] En cualquier caso, se ha encontrado que la espironolactona reduce la biodisponibilidad del estradiol oral , lo que podría deberse a la inducción del metabolismo del estradiol a través de CYP3A4. [165] También se encontró que la espironolactona inhibe UGT2B7 . [166] La espironolactona también puede tener numerosas otras interacciones, más comúnmente con otros cardiaco medicamentos para la presión y la sangre, por ejemplo la digoxina . [111]
Se ha descubierto que el regaliz , que tiene actividad mineralocorticoide indirecta al inhibir el metabolismo de los mineralocorticoides, inhibe los efectos antimineralocorticoides de la espironolactona. [167] [168] [169] Además, se ha descubierto que la adición de regaliz a la espironolactona reduce los efectos secundarios antimineralocorticoides de la espironolactona en mujeres tratadas con ella por hiperandrogenismo y, por lo tanto, el regaliz puede usarse para reducir estos efectos secundarios en mujeres tratadas con espironolactona como antiandrógeno a quienes les molestan. [167] [168] En el extremo opuesto del espectro, la espironolactona es útil para revertir la hipopotasemia inducida por el regaliz . [170] [171] Se ha descubierto que la aspirina y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) atenúan la diuresis y natriuresis inducidas por la espironolactona, pero no afectan su efecto antihipertensivo. [28] [172]
Algunas investigaciones han sugerido que la espironolactona podría interferir con la eficacia del tratamiento antidepresivo . Como el medicamento actúa como un antimineralocorticoide, se cree que podría reducir la eficacia de ciertos antidepresivos al interferir con la normalización del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal y al aumentar los niveles de glucocorticoides como el cortisol . [173] [174] Sin embargo, otra investigación contradice esta hipótesis y ha sugerido que la espironolactona en realidad podría producir efectos antidepresivos, por ejemplo, estudios que muestran efectos similares a los antidepresivos de la espironolactona en animales. [175]
Farmacología
Farmacodinamia
La farmacodinámica de la espironolactona se caracteriza por una alta actividad antimineralocorticoide , una actividad antiandrogénica moderada y una inhibición débil de la esteroidogénesis , entre otras actividades menores. [110] [113] [131] La espironolactona es un profármaco , por lo que la mayoría de sus acciones están mediadas por sus diversos metabolitos activos . [110] Las principales formas activas de espironolactona son 7α-tiometilspironolactona (7α-TMS) y canrenona (7α-destioacetil-δ 6- espironolactona). [6] [110]
La espironolactona es un potente antimineralocorticoide. [6] Es decir, es un antagonista del receptor de mineralocorticoides (MR), el objetivo biológico de mineralocorticoides como la aldosterona y la 11-desoxicorticosterona . [6] Al bloquear la MR, la espironolactona inhibe los efectos de los mineralocorticoides en el cuerpo. [6] La actividad antimineralocorticoide de la espironolactona es responsable de su eficacia terapéutica en el tratamiento del edema , la hipertensión arterial , la insuficiencia cardíaca , el hiperaldosteronismo y la ascitis debida a la cirrosis . [178] [179] También es responsable de muchos de los efectos secundarios de la espironolactona, como frecuencia urinaria , deshidratación , hiponatremia , presión arterial baja , fatiga , mareos , acidosis metabólica , disminución de la función renal y riesgo de hiperpotasemia . [180] Debido a la actividad antimineralocorticoide de la espironolactona, los niveles de aldosterona aumentan significativamente con el medicamento, probablemente reflejando un intento del cuerpo por mantener la homeostasis . [49] [74]
La espironolactona es un antiandrógeno moderado. [113] [138] [163] Es decir, es un antagonista del receptor de andrógenos (AR), el objetivo biológico de los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT). [113] [138] [163] Al bloquear el RA, la espironolactona inhibe los efectos de los andrógenos en el cuerpo. [113] [138] [163] La actividad antiandrogénica de la espironolactona es principalmente responsable de su eficacia terapéutica en el tratamiento de afecciones de la piel y el cabello dependientes de andrógenos como acné , seborrea , hirsutismo y patrón de pérdida de cabello e hiperandrogenismo en mujeres, pubertad precoz en niños con testotoxicosis y como componente de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero . [138] [165] [181] También es el principal responsable de algunos de sus efectos secundarios, como sensibilidad en los senos , ginecomastia , feminización y desmasculinización en los hombres. [114] [181] El bloqueo de la señalización de andrógenos en la mama desinhibe las acciones de los estrógenos en este tejido. [182] Aunque es útil como antiandrógeno en mujeres, que tienen niveles bajos de testosterona en comparación con los hombres, [183] [184] se describe que la espironolactona tiene una actividad antiandrogénica relativamente débil. [96] [181] [185] [186]
La espironolactona es un inhibidor de la esteroidogénesis débil. [113] [131] [138] [187] Es decir, inhibe las enzimas esteroidogénicas o enzimas involucradas en la producción de hormonas esteroides . [113] [131] [138] [187] Se ha encontrado in vitro que la espironolactona y / o sus metabolitos inhiben débilmente una amplia gama de enzimas esteroidogénicas, incluida la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol , 17α-hidroxilasa , 17,20-liasa , 5α-reductasa , 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa , 11β-hidroxilasa , 21-hidroxilasa y aldosterona sintasa (18-hidroxilasa). [138] [187] [188] [189] Sin embargo, aunque dosis muy altas de espironolactona pueden disminuir considerablemente los niveles de hormonas esteroides en animales, la espironolactona ha mostrado efectos mixtos e inconsistentes sobre los niveles de hormonas esteroides en estudios clínicos, incluso a dosis clínicas altas. [52] [113] [131] [138] [163] En cualquier caso, los niveles de la mayoría de las hormonas esteroides, incluidas la testosterona y el cortisol , generalmente no se modifican con la espironolactona en los seres humanos, lo que puede estar relacionado en parte con la regulación positiva compensatoria de su síntesis. [113] [131] [190] La inhibición débil de la esteroidogénesis de la espironolactona podría contribuir a su eficacia antiandrogénica hasta cierto punto y podría explicar su efecto secundario de irregularidades menstruales en las mujeres. [113] [114] Sin embargo, su inhibición de la síntesis de andrógenos probablemente sea clínicamente insignificante. [54]
Se ha encontrado en algunos estudios que la espironolactona aumenta los niveles de estradiol , un estrógeno , aunque muchos otros estudios no han encontrado cambios en los niveles de estradiol. [113] [131] El mecanismo de cómo la espironolactona aumenta los niveles de estradiol no está claro, pero puede involucrar la inhibición de la inactivación del estradiol en estrona y el aumento de la conversión periférica de testosterona en estradiol. [191] [192] Es notable que se ha descubierto que la espironolactona in vitro actúa como un inhibidor débil de la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2 , una enzima que participa en la conversión del estradiol en estrona. [193] [194] Los niveles elevados de estradiol con espironolactona pueden estar involucrados en la preservación de la densidad ósea y en sus efectos secundarios como sensibilidad mamaria, agrandamiento de las mamas y ginecomastia en mujeres y hombres. [191] [195] [196]
En respuesta a la actividad antimineralocorticoide espironolactona, y en un intento por mantener la homeostasis , el cuerpo aumenta la producción de aldosterona en la corteza suprarrenal . [197] [198] [199] Algunos estudios han encontrado que los niveles de cortisol , una hormona glucocorticoide que también se produce en la corteza suprarrenal, también aumentan. [198] [199] [200] Sin embargo, otros estudios clínicos no encontraron cambios en los niveles de cortisol con espironolactona, [138] [201] [85] [202] y aquellos que encontraron aumentos a menudo sólo observaron cambios pequeños. [203] De acuerdo, la espironolactona no se ha asociado con efectos o efectos secundarios de la medicación glucocorticoide convencional. [204] [205]
Otras actividades de la espironolactona pueden incluir interacciones muy débiles con los receptores de estrógeno y progesterona y agonismo del receptor X de pregnano . [85] [206] Estas actividades podrían contribuir a las irregularidades menstruales y los efectos secundarios de la espironolactona en los senos y sus interacciones farmacológicas , respectivamente. [207] [208] [209]
Farmacocinética
La farmacocinética de la espironolactona no se ha estudiado bien, lo que se debe en parte a que es un medicamento antiguo que se desarrolló en la década de 1950. [132] No obstante, se ha aclarado mucho sobre la farmacocinética de la espironolactona durante décadas. [210] [211] [212] [6] [213] [214] [215] [216]
Absorción
La biodisponibilidad de la espironolactona cuando se toma por vía oral es del 60 al 90%. [6] [7] [8] La biodisponibilidad de la espironolactona y sus metabolitos aumenta significativamente (+ 22-95% de aumento en los niveles) cuando la espironolactona se toma con alimentos, aunque no se sabe si esto aumenta aún más los efectos terapéuticos del medicamento. [218] [219] [220] Se cree que el aumento de la biodisponibilidad se debe a la promoción de la disolución gástrica y la absorción de la espironolactona, así como a una disminución del metabolismo de primer paso . [218] [221] [222] Se ha encontrado que la relación entre una dosis única de espironolactona y los niveles plasmáticos de canrenona , un metabolito activo principal de la espironolactona, es lineal en un rango de dosis de 25 a 200 mg de espironolactona. [96] Las concentraciones en estado estacionario de espironolactona se alcanzan dentro de los 8 a 10 días posteriores al inicio del tratamiento. [177] [223]
Se ha observado poca o ninguna absorción sistémica con espironolactona tópica. [224]
Distribución
La espironolactona y su metabolito canrenona se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas , con porcentajes del 88,0% y 99,2%, respectivamente. [6] [9] La espironolactona se une de manera equivalente a la albúmina y la glucoproteína ácida α 1 , mientras que la canrenona se une solo a la albúmina. [6] [9] La espironolactona y su metabolito 7α-tiospironolactona muestran una afinidad muy baja o insignificante por la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). [225] [226] De acuerdo, un estudio de tratamiento con espironolactona en dosis altas no encontró cambios en la capacidad de unión de esteroides relacionada con la SHBG o con la globulina transportadora de corticosteroides (CBG), lo que sugiere que la espironolactona no desplaza las hormonas esteroides de sus proteínas transportadoras . [227] Esto contradice las declaraciones generalizadas de que la espironolactona aumenta los niveles de estradiol libre al desplazar el estradiol de la SHBG. [85] [228]
La espironolactona parece atravesar la barrera hematoencefálica . [229] [230]
Metabolismo
La espironolactona se metaboliza rápida y extensamente en el hígado tras la administración oral y tiene una semivida terminal muy corta de 1,4 horas. [6] [7] Los principales metabolitos de la espironolactona son 7α-tiometilspironolactona (7α-TMS), 6β-hidroxi-7α-tiometilspironolactona (6β-OH-7α-TMS) y canrenona (7α-destioacetil-δ 6- espironolactona) . [6] [7] [176] Estos metabolitos tienen vidas medias de eliminación mucho más largas que la espironolactona de 13,8 horas, 15,0 horas y 16,5 horas, respectivamente, y son responsables de los efectos terapéuticos del medicamento. [6] [7] Como tal, la espironolactona es un profármaco . [232] Los metabolitos 7α-tiometilados de la espironolactona no se conocían durante muchos años y originalmente se pensó que la canrenona era el principal metabolito activo del medicamento, pero investigaciones posteriores identificaron el 7α-TMS como el principal metabolito. [6] [176] [177] Otros metabolitos conocidos pero más secundarios de la espironolactona incluyen la 7α-tiospironolactona (7α-TS), que es un intermedio importante de los principales metabolitos de la espironolactona, [12] así como la 7α-metil etil éster de espironolactona y el éster 6β-hidroxi-7α-metiletílico de espironolactona. [10]
La espironolactona se hidroliza o desacetila en el tioéster de la posición C7α en 7α-TS mediante carboxilesterasas . [12] [233] Después de la formación de 7α-TS, es S - oxigenado por monooxigenasas que contienen flavina para formar un metabolito electrofílico del ácido sulfénico . [12] Este metabolito participa en la inhibición de la espironolactona por el CYP450 y también se une covalentemente a otras proteínas . [12] 7α-TS también está S - metilado en 7α-TMS, una transformación catalizada por tiol S -metiltransferasa . [12] A diferencia del medicamento relacionado eplerenona , se dice que la espironolactona no es metabolizada por CYP3A4 . [234] Sin embargo, es probable que el CYP3A4 hepático sea responsable de la 6β- hidroxilación de 7α-TMS en 6β-OH-7α-TMS. [13] [235] 7α-TMS también puede hidroxilarse en las posiciones C3α y C3β. [14] La espironolactona se destioacetila en canrenona . [15] Finalmente, el anillo de γ- lactona C17 de la espironolactona es hidrolizado por la paraoxonasa PON3 . [16] [236] Originalmente se pensó que estaba hidrolizado por PON1, pero esto se debió a la contaminación con PON3. [dieciséis]
Compuesto | C max (día 1) | C max (día 15) | AUC (día 15) | t 1/2 |
---|---|---|---|---|
Espironolactona | 72 ng / ml (173 nmol / L) | 80 ng / ml (192 nmol / L) | 231 ng • hora / mL (555 nmol • hora / L) | 1,4 horas |
Canrenone | 155 ng / ml (455 nmol / L) | 181 ng / ml (532 nmol / L) | 2,173 ng • hora / mL (6,382 nmol • hora / L) | 16,5 horas |
7α-TMS | 359 ng / ml (924 nmol / L) | 391 ng / ml (1,006 nmol / L) | 2.804 ng • hora / mL (7.216 nmol • hora / L) | 13,8 horas |
6β-OH-7α-TMS | 101 ng / ml (250 nmol / L) | 125 ng / ml (309 nmol / L) | 1,727 ng • hora / mL (4,269 nmol • hora / L) | 15.0 horas |
Fuentes: Ver plantilla. |
Eliminación
La mayor parte de la espironolactona se elimina por los riñones , mientras que las cantidades mínimas se manejan por excreción biliar . [237]
Química
La espironolactona, también conocida como 7α-acetiltiospirolactona , es una 17α-espirolactona esteroidea , o más simplemente una espirolactona. [110] Puede conceptualizarse más apropiadamente como un derivado de la progesterona , [130] [238] [223] en sí mismo también un potente antimineralocorticoide, en el que se ha sustituido un grupo hidroxilo en la posición C17α (como en 17α-hidroxiprogesterona ), el grupo acetilo en la posición C17β se ha ciclado con el grupo hidroxilo C17α para formar un anillo de γ- lactona de ácido espiro 21- carboxílico , y se ha sustituido un grupo acetil tio en la posición C7α. [239] [240] [241] Estas modificaciones estructurales de la progesterona confieren una mayor biodisponibilidad y potencia oral , [242] una potente actividad antiandrogénica y una actividad progestágena fuertemente reducida. [243] Es probable que la sustitución de C7α sea responsable o esté involucrada en la actividad antiandrogénica de la espironolactona, ya que la 7α-tioprogesterona (SC-8365), a diferencia de la progesterona, [244] es un antiandrógeno con afinidad similar por el RA como la de la espironolactona. [245] Además, la sustitución de C7α parece ser responsable de la pérdida de la actividad progestágena y la buena biodisponibilidad oral de la espironolactona, ya que SC-5233 , el análogo de la espironolactona sin una sustitución de C7α, tiene una potente actividad progestágena pero una biodisponibilidad oral muy baja de manera similar. a la progesterona. [244] [246] [247]
Nombres
La espironolactona también se conoce por los siguientes nombres químicos equivalentes: [239] [240] [241]
- Γ-lactona del ácido 7α-acetiltio-17α-hidroxi-3-oxopregn-4-eno-21-carboxílico
- 7α-acetiltio-3-oxo-17α-pregn-4-eno-21,17β-carbolactona
- Ácido 3- (3-oxo-7α-acetiltio-17β-hidroxiandrost-4-en-17α-il) propiónico lactona
- 7α-Acetiltio-17α- (2-carboxietil) androst-4-en-17β-ol-3-ona γ-lactona
- 7α-acetiltio-17α- (2-carboxietil) testosterona γ-lactona
Análogos
Estructuras químicas de espirolactonas |
La espironolactona está estrechamente relacionado estructuralmente a otros espirolactonas utilizados clínicamente tales como canrenona , canrenoato de potasio , drospirenona , y eplerenona , así como a las espirolactonas Nunca comercializados- SC-5233 (6,7-dihydrocanrenone; 7α-desthioacetylspironolactone), SC-8109 ( 19-nor-6,7-dihidrocanrenona), espiroxasona , prorenona (SC-23133), mexrenona (SC-25152, ZK-32055), dicirenona (SC-26304), espirorenona (ZK-35973) y mespirenona (ZK- 94679). [110]
Síntesis
Se han descrito y revisado las síntesis químicas de espironolactona y sus análogos y derivados . [248]
Historia
Los efectos natriuréticos de la progesterona se demostraron en 1955, y poco después siguió el desarrollo de la espironolactona como análogo antimineralocorticoide sintético de la progesterona. [130] [238] [249] [250] La espironolactona se sintetizó por primera vez en 1957, [20] [249] [250] se patentó entre 1958 y 1961, [251] [252] y se comercializó por primera vez como un antimineralocorticoide, en 1959. [253] [254] La ginecomastia se notificó por primera vez con espironolactona en 1962, [110] [255] y la actividad antiandrogénica del medicamento se describió por primera vez en 1969. [256] Esto poco después del descubrimiento en 1967 de que la ginecomastia es un efecto secundario importante y principal de los antagonistas de AR. [257] [258] La espironolactona se estudió por primera vez en el tratamiento del hirsutismo en mujeres en 1978. [259] [167] [260] [261] [262] Desde entonces se ha convertido en el antiandrógeno más utilizado para indicaciones dermatológicas en mujeres en los Estados Unidos. [106] [263] [264] [265] La espironolactona se estudió por primera vez como antiandrógeno en mujeres transgénero en 1986 y desde entonces también se ha adoptado ampliamente para este propósito, particularmente en los Estados Unidos, donde el acetato de ciproterona no está disponible. [266] [267] [268]
Las primeras tabletas de espironolactona oral mostraron una mala absorción. [269] La formulación finalmente se cambió a una formulación micronizada con tamaños de partículas de menos de 50 μg, lo que resultó en una potencia aproximadamente 4 veces mayor. [269] [270]
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
El nombre en inglés , francés y genérico del medicamento es espironolactona y este es su INN , USAN , USP , BAN , DCF y JAN . [108] [109] [239] [271] Su nombre es spironolactonum en América , espironolactona en alemán , espironolactona en español y portugués , y spironolattone en italiano (que es también su DCIT ). [108] [109] [271]
La espironolactona también es conocida por sus nombres de código de desarrollo SC-9420 y NSC-150339 . [108] [109] [239]
Nombres de marca
La espironolactona se comercializa con una gran cantidad de marcas en todo el mundo. [108] [109] La marca principal de espironolactona es Aldactone. [108] [109] Otras marcas importantes incluyen Aldactone-A, Berlactone, CaroSpir, Espironolactona, Espironolactona Genfar, Novo-Spiroton, Prilactone ( veterinario ), Spiractin, Spiridon, Spirix, Spiroctan, Spiroderm (descontinuado), [5] Spirogamma , Spirohexal, Spirolon, Spirolone, Spiron, Spironolactone Actavis, Spironolactone Orion, Spironolactone Teva, Spirotone, Tempora (veterinario), Uractone, Uractonum, Verospiron y Vivitar. [108] [109]
La espironolactona también está formulada en combinación con una variedad de otros medicamentos, incluso con hidroclorotiazida como Aldactazide, con hidroflumetiazida como Aldactide, Lasilacton, Lasilactone y Spiromide, con altizide como Aldactacine y Aldactazine, con furosemida como Fruselacine, con benazeprinary . , con metolazona como metolactona, con bendroflumetiazida como Sali-Aldopur y con torasemida como Dytor Plus, Torlactone y Zator Plus. [109]
Disponibilidad
La espironolactona se comercializa ampliamente en todo el mundo y está disponible en casi todos los países, incluidos los Estados Unidos , Canadá , el Reino Unido , otros países europeos , Australia , Nueva Zelanda , Sudáfrica , América Central y del Sur , y el este y sudeste de Asia . [108] [109]
Uso
Hubo un total de 17.2 millones de recetas de espironolactona en los Estados Unidos entre principios de 2003 y finales de 2005. [272] Hubo un total de 12.0 millones de recetas de espironolactona en los Estados Unidos solo en 2016. [273] Fue el 66º medicamento recetado con mayor frecuencia en los Estados Unidos en 2016. [273]
Investigar
Condiciones de la próstata
La espironolactona se ha estudiado en dosis altas para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB; agrandamiento de la próstata). [274] [275] [276] Se encontró que era mejor que el placebo en términos de alivio de los síntomas después de tres meses de tratamiento. [274] [275] Sin embargo, esto no se mantuvo después de seis meses de tratamiento, momento en el cual las mejoras habían desaparecido en gran medida. [274] [275] [276] Además, no se observaron diferencias entre la espironolactona y el placebo con respecto al volumen de orina residual o el tamaño de la próstata. [274] [275] Se observó ginecomastia en aproximadamente el 5% de las personas. [275] Sobre la base de estos resultados, se ha dicho que la espironolactona no tiene cabida en el tratamiento de la HPB. [275]
La espironolactona se ha estudiado y utilizado de forma limitada en el tratamiento del cáncer de próstata . [277] [278] [28]
Virus de Epstein Barr
Se ha descubierto que la espironolactona bloquea la producción del virus de Epstein-Barr (VEB) y la de otros herpesvirus humanos al inhibir la función de una proteína SM del VEB, que es esencial para la producción de virus infecciosos. [279] Se determinó que este efecto de la espironolactona es independiente de sus acciones antimineralocorticoides. [279] Por lo tanto, la espironolactona o los compuestos basados en ella tienen el potencial de producir nuevos medicamentos antivirales con un mecanismo de acción distinto y una toxicidad limitada. [279]
Otras condiciones
La espironolactona se ha estudiado para el tratamiento de la rosácea tanto en hombres como en mujeres. [280] [281] [282] [62] [283]
La espironolactona se ha estudiado en la fibromialgia en mujeres. [284] [285] También se ha estudiado en la bulimia nerviosa en mujeres, pero no se encontró que fuera eficaz. [286]
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Cuadro C131.2. Dosis de antagonistas de la aldosterona en diversas condiciones clínicas. Droga: Espironolactona (Aldactone). Rangos de dosis habituales (mg / d totales). Hipertensión esencial: 25-200. Hiperaldosteronismo [(y SOP)]: 50-200. Insuficiencia cardíaca: 25-50.
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El primer ensayo clínico que demostró los beneficios del bloqueo del receptor de aldosterona en [insuficiencia cardíaca] fue el Estudio de evaluación aleatorio de aldosterona (RALES), en el que 1.633 pacientes con [insuficiencia cardíaca] crónica de clase III-IV de la NYHA, que ya recibían IECA, fueron asignados aleatoriamente a espironolactona versus placebo (111). Los pacientes se iniciaron con 12,5 o 25 mg de espironolactona al día y se titularon a 25 mg al día, con la posibilidad de aumentar a 50 mg.
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Tabla 2.6 Dosis de los antagonistas de la aldosterona comúnmente utilizados. Agente: espironolactona. Insuficiencia cardiaca. Dosis inicial: 25 mg al día. Dosis objetivo: 50 mg al día. Hipertensión. Dosis inicial: 100 mg al día. Dosis objetivo: 25-200 mg al día.
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El tratamiento más racional de los pacientes cirróticos con ascitis parece ser la administración de un antagonista de la aldosterona. Una terapia secuencial escalonada con dosis orales crecientes de un antagonista de la aldosterona (hasta 400 mg / día) puede ser eficaz para movilizar la ascitis en el 60-80% de los pacientes cirróticos no azotémicos con ascitis que no responden al reposo en cama y a la restricción de sodio en la dieta. (11, 12, 74). La dosis eficaz de antagonistas de la aldosterona depende de los niveles plasmáticos de aldosterona (75). Los pacientes con niveles plasmáticos moderadamente elevados requieren dosis bajas de esos fármacos (100-150 mg / día), mientras que los pacientes con hiperaldosteronismo marcado pueden requerir hasta 200-400 mg / día. Un aumento adicional de la dosis hasta 500-600 mg / día tiene una utilidad limitada (11,12).
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Los pacientes con ascitis de nueva aparición responden a la espironolactona 50-100 mg / día y la dosis puede aumentarse progresivamente si es necesario. Los pacientes con episodios previos de ascitis deben recibir la combinación de espironolactona 100 mg / día con furosemida (20-40 mg / día) [12-14]. Si no hay respuesta, se debe confirmar el cumplimiento de la dieta y los medicamentos y luego se pueden aumentar los diuréticos de manera escalonada cada 5-7 días duplicando las dosis hasta una dosis máxima de espironolactona de 400 mg / día y una dosis máxima de furosemida de 160 mg / día.
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La respuesta a la espironolactona depende del grado de hiperaldosteronismo. Los pacientes con una concentración plasmática de aldosterona normal o ligeramente aumentada suelen responder a dosis bajas de espironolactona (100 a 150 mg / día), pero pueden ser necesarios hasta 300 a 400 mg / día para antagonizar el efecto tubular de la aldosterona en pacientes con hiperaldosteronismo marcado. El fármaco básico para el tratamiento de la ascitis, por tanto, es la espironolactona.
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La hipertensión asociada con el aldosteronismo primario depende de la sal y el agua y se trata mejor mediante la depleción sostenida de sal y agua (fig. 9-9) .39-41 Las dosis habituales de diuréticos son hidroclorotiazida, 12,5 a 50 mg / día, o furosemida, 80 a 180 mg / día, en combinación con espironolactona, 100 a 200 mg / día, o amilorida, 10 a 20 mg / día.
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Se puede anticipar una mejora moderada del hirsutismo en el 70-80% de las mujeres que utilizan incluso el mínimo de 100 mg de espironolactona al día durante 6 meses [157]. [...] La dosis más común es de 100 a 200 mg por día en una dosis dividida. Las mujeres tratadas con 200 mg / día muestran una mayor reducción del diámetro del tallo del cabello que las mujeres que reciben 100 mg / día [159]. [...] La irregularidad menstrual (generalmente metrorragia), es el efecto secundario más común de la espironolactona y ocurre en más del 50% de las pacientes con una dosis de 200 mg / día [159]. [...] Se debe aconsejar a los pacientes que utilicen métodos anticonceptivos mientras toman espironolactona porque, en teoría, puede feminizar al feto masculino.
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La espironolactona es un antagonista de la aldosterona y un antiandrógeno relativamente débil que bloquea el AR e inhibe la biosíntesis de andrógenos. La espironolactona no inhibe la 5α-reductasa. [...] La actividad progestacional de la espironolactona es variable. El fármaco influye en la proporción de hormona luteinizante (LH) a hormona estimulante del folículo (FSH) al reducir la respuesta de LH a GnRH. [...] En un rango de dosis de 25-200 mg, se produce una relación lineal entre una dosis única de espironolactona y los niveles plasmáticos de canrenona en 96 horas. [...] Las dosis comunes [de espironolactona para indicaciones dermatológicas] oscilan entre 50 y 200 mg al día, siendo 100 mg al día generalmente mejor tolerados que las dosis más altas.20
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Las dosis [de espironolactona para el hirsutismo y el síndrome de ovario poliquístico] utilizadas en estudios clínicos han variado de 50 a 400 mg al día; aunque 100 mg / día suelen ser eficaces para el tratamiento del hirsutismo, pueden ser preferibles dosis más altas (200-300 mg / día) en mujeres extremadamente hirsutas o con obesidad marcada. Por tanto, la dosis inicial recomendada es de 100 mg / día, incrementándola gradualmente en incrementos de 25 mg / día cada 3 meses hasta 200 mg / día en función de la respuesta. [...] En pacientes con función renal normal, casi nunca se observa hiperpotasemia.
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Las dosis efectivas y seguras de espironolactona oscilan entre 50 y 400 mg por vía oral al día. Sin embargo, el régimen prescrito con más frecuencia es de 200 mg diarios para el tratamiento inicial del hirsutismo y 100 mg diarios para la terapia de mantenimiento.
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La espironolactona se ha utilizado con éxito en dosis de 100 a 200 mg diarios para el tratamiento del hirsutismo idiopático y el hirsutismo asociados con la enfermedad de ovario poliquístico (véanse los capítulos 96 y 101) .184 La espironolactona también es un antiandrógeno y un progestágeno. , y esto explica muchos de sus angustiantes efectos secundarios; La disminución de la libido, la mastodinia y la ginecomastia pueden ocurrir en el 50% o más de los hombres, y la menometrorragia y el dolor de mamas pueden ocurrir en un número igualmente grande de mujeres que toman el medicamento.
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Tabla 3. Dosis de antiandrógeno recomendada. Droga: espironolactona. Dosis inicial (mg / d): 100. Dosis máxima (mg / d): 400. Comentarios: Generalmente se divide en dos dosis diarias. Las píldoras vienen en dosis de 25, 50 o 100 mg y se pueden ajustar según la tolerancia. Tomarlo más temprano en el día puede prevenir la frecuencia urinaria durante la noche.
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La ginecomastia está relacionada con la dosis y alcanza casi el 50% con dosis altas de espironolactona (> 150 mg al día), mientras que es mucho menos común (5-10%) con dosis bajas (25-50 mg de espironolactona al día) [135].
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Es bien sabido que la ginecomastia es un efecto secundario de la espironolactona en los hombres y ocurre de manera dependiente de la dosis en ~ 7% de los casos con dosis de <50 mg por día, y hasta en el 50% de los casos con dosis de> 150 mg. por día [40,41].
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La espironolactona carece de especificidad por los receptores de mineralocorticoides y se une a los receptores de progesterona y dihidrotestosterona. Esto puede provocar varios efectos secundarios endocrinos que pueden limitar el uso de espironolactona. En las mujeres, la espironolactona puede inducir alteraciones menstruales, agrandamiento y sensibilidad de los senos.78 En los hombres, la espironolactona puede inducir ginecomastia e impotencia. En RALES, el 10% de los hombres del grupo de espironolactona y el 1% de los hombres del grupo de placebo informaron dolor de mama o ginecomastia (p <0,001), lo que provocó que más pacientes del grupo de espironolactona que del grupo de placebo interrumpieran el tratamiento. a pesar de una dosis media de espironolactona de 26 mg18.
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[...] En conjunto, existe evidencia de que la RM influye en el estado de ánimo en participantes sanos y pacientes con trastornos psiquiátricos. Sin embargo, debido a los hallazgos heterogéneos, todavía no está claro si la estimulación por RM (p. Ej., Fludrocortisona) o más bien el bloqueo por RM (p. Ej., Espironolactona) conduce a un mejor estado de ánimo.
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enlaces externos
- "Espironolactona" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.