La enfermedad de Stargardt es la enfermedad retiniana hereditaria de un solo gen más común . [1] Por lo general, tiene una herencia autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen ABCA4 . Rara vez tiene una herencia autosómica dominante debido a defectos en los genes ELOVL4 o PROM1. Se caracteriza por una degeneración macular que comienza en la infancia, la adolescencia o la edad adulta, resultando en una pérdida progresiva de la visión. [2]
Enfermedad de Stargardt | |
---|---|
Otros nombres | Distrofia y degeneración macular de Stargardt, degeneración macular juvenil, fundus flavimaculatus |
![]() | |
La tomografía de coherencia óptica se utiliza para el diagnóstico de la enfermedad de Stargardt. | |
Especialidad | Oftalmología |
Síntomas | Visión borrosa |
Inicio habitual | Infancia |
Duración | Para toda la vida |
Causas | Genético |
Método de diagnóstico | Lampara de hendidura |
Tratamiento | Ninguno |
Signos y síntomas
La presentación suele ocurrir en la niñez o la adolescencia, aunque no existe un límite superior de edad para la presentación y es posible un inicio tardío. El síntoma principal es la pérdida de agudeza visual, incorregible con gafas. Esto se manifiesta como la falta de capacidad para ver detalles finos al leer o ver objetos distantes. Generalmente, los síntomas se desarrollan antes de los 20 años (edad media de aparición: ~ 17 años de edad), [3] e incluyen: visión ondulado, puntos ciegos , visión borrosa , pérdida de la percepción de la profundidad , la sensibilidad al deslumbramiento, alteración de la visión del color , [3] y la dificultad adaptarse a la iluminación tenue (adaptación retardada a la oscuridad). Existe una amplia variación entre los individuos en los síntomas experimentados, así como en la tasa de deterioro de la visión. La pérdida de la visión se puede atribuir a la acumulación de subproductos de la vitamina A en las células fotorreceptoras y la visión periférica suele verse menos afectada que la visión central ( foveal ) fina .
Genética
Históricamente, desde la primera descripción de Stargardt de su enfermedad epónima hasta hace poco, el diagnóstico se basaba en observar el fenotipo mediante el examen y la investigación del ojo. Desde el advenimiento de las pruebas genéticas , el panorama se ha vuelto más complejo. Lo que se pensaba que era una enfermedad es, de hecho, probablemente al menos tres enfermedades diferentes, cada una relacionada con un cambio genético diferente. Por lo tanto, actualmente es un poco confuso definir qué es la enfermedad de Stargardt. Ciertamente es causada por defectos en el gen ABCA4, pero aún está por verse si los cambios en otros genes como PROM1 o ELOVL4, o mutaciones sin sentido juegan un papel.
La frecuencia de portadores en la población general de alelos ABCA4 es del 5 al 10%. [4] Diferentes combinaciones de genes ABCA4 resultarán en una edad muy diferente de aparición y patología retiniana. La gravedad de la enfermedad es inversamente proporcional a la función de ABCA4 y se cree que la enfermedad relacionada con ABCA4 tiene un papel que desempeñar en otras enfermedades como la retinosis pigmentaria, las distrofias de conos y bastones y la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE). [5]
- STGD1: con mucho, la forma más común de la enfermedad de Stargardt es la forma recesiva causada por mutaciones en el gen ABCA4 . [6]
- STGD4: Un defecto dominante poco común en el gen PROM1. [7] [5]
- STGD3: una forma rara dominante de la enfermedad de Stargardt causada por mutaciones en el gen ELOVL4 .
- La enfermedad de Stargardt de aparición tardía se asocia con mutaciones sin sentido fuera de los dominios funcionales conocidos de ABCA4. [5]
Fisiopatología
En STGD1, el defecto genético causa un mal funcionamiento de la proteína transportadora del casete de unión a ATP (ABCA4) del ciclo de fototransducción visual . ABCA4 defectuoso conduce a un transporte inadecuado de la vitamina A a través de la retina y a la formación acelerada de dímeros de vitamina A tóxicos (también conocidos como bisretinoides) y los subproductos de degradación asociados. Los dímeros de vitamina A y otros subproductos son ampliamente aceptados como causa de STGD1. Como tal, ralentizar la formación de dímeros de vitamina A podría conducir a un tratamiento para Stargardt. Cuando los dímeros y subproductos de la vitamina A dañan las células de la retina , aparecen gránulos fluorescentes llamados lipofuscina en el epitelio pigmentado retiniano de la retina [8] , como reflejo de dicho daño.
En STGD4, un patrón de mariposa de distrofia es causado por mutaciones en un gen que codifica una proteína unida a la membrana que está involucrada en el alargamiento de ácidos grasos de cadena muy larga ( ELOVL4 ) [9].
Diagnóstico
El diagnóstico es, en primer lugar, clínico a través de la historia y el examen, generalmente con una lámpara de hendidura . Si se encuentran rasgos característicos, las investigaciones realizadas dependerán del equipo disponible localmente y pueden incluir una oftalmoscopia con láser de barrido que resalta las áreas de autofluorescencia que están asociadas con la patología de la retina. La tomografía de coherencia óptica de dominio espectral , la electrorretinografía y la microperimetría también son útiles para fines de diagnóstico y pronóstico. La angiografía con fluoresceína se usa con menos frecuencia que en el pasado. Estas investigaciones pueden ir seguidas de pruebas genéticas para evitar diagnósticos erróneos. Otras enfermedades pueden tener características fenotípicas superpuestas con la enfermedad de Stargardt y la enfermedad en sí tiene múltiples variantes. En un estudio, se descubrió que el 35% de los pacientes diagnosticados con la enfermedad de Stargardt mediante un examen oftálmico físico estaban mal diagnosticados cuando se realizaron pruebas genéticas posteriores. [10] Se pueden utilizar pruebas genéticas para asegurar un diagnóstico adecuado para el cual se puede aplicar el tratamiento correcto.
Tratamiento
En la actualidad no existe ningún tratamiento para la enfermedad de Stargardt. Sin embargo, los oftalmólogos recomiendan medidas que podrían ralentizar el ritmo de progresión. No existen ensayos clínicos prospectivos que respalden estas recomendaciones, pero se basan en la comprensión científica de los mecanismos subyacentes a la patología de la enfermedad. Hay tres estrategias que los médicos recomiendan para reducir el daño potencial: reducir la exposición de la retina a la dañina luz ultravioleta , evitar el exceso de vitamina A con la esperanza de reducir la acumulación de lipofuscina y mantener una buena salud y una dieta en general.
La luz ultravioleta tiene más energía y es más dañina que la luz visible. En un esfuerzo por mitigar esto, algunos oftalmólogos pueden recomendar que el paciente use un sombrero de ala ancha o gafas de sol cuando esté al aire libre. [11] A veces, los médicos también les indican a sus pacientes que usen anteojos de color amarillo (que filtran la luz azul) cuando estén en interiores y con luz artificial o frente a una pantalla digital.
Ciertos alimentos, especialmente las zanahorias, son ricos en vitamina A, pero la cantidad de los alimentos no es dañina. [11] Los alimentos con un alto contenido de vitamina A suelen ser de color amarillo o naranja, como la calabaza, la calabaza y la batata, pero algunos, como el hígado, no lo son. Hay suplementos en el mercado con más de una cantidad diaria de vitamina A que deben evitarse, pero cada individuo debe discutir esto con su médico.
Fumar, tener sobrepeso y comer de manera poco saludable también pueden contribuir a una degeneración más rápida. Por otro lado, el consumo de pescado azul, en una dieta similar a la que recomiendan los médicos para la degeneración macular relacionada con la edad , puede utilizarse para ralentizar la progresión de la enfermedad.
Los avances en la tecnología han traído dispositivos que ayudan a los pacientes de Stargardt que están perdiendo la visión a mantener su independencia. Las ayudas para la baja visión pueden variar desde lentes de mano hasta dispositivos electrónicos y pueden permitir que quienes pierden la visión puedan realizar sus actividades diarias. [11] Algunos pacientes pueden incluso optar por servicios en persona.
Pronóstico
El pronóstico a largo plazo de los pacientes con enfermedad de Stargardt es muy variable y depende de la edad de aparición y de los alelos genéticos . La mayoría de la gente progresará a la ceguera legal. [12] La enfermedad de Stargardt no tiene ningún impacto en la salud general y la esperanza de vida es normal. [13] Algunos pacientes, generalmente aquellos con la forma de aparición tardía, pueden mantener una agudeza visual excelente durante períodos prolongados y, por lo tanto, pueden realizar tareas como leer o conducir. [9]
Epidemiología
Un estudio epidemiológico prospectivo de 2017 que reclutó a 81 pacientes con STGD durante 12 meses informó una incidencia de entre 1 y 1,28 por 10000 personas. La edad mediana de presentación fue de 27 años (rango 5-64 años), la mayoría (90%) eran sintomáticos, con una agudeza visual mediana equivalente a Snellen 20/66. [14]
Historia
Karl Stargardt (1875-1927) fue un oftalmólogo alemán nacido en Berlín. Estudió medicina en la Universidad de Kiel, obteniendo su título en 1899. Más tarde se convirtió en director de la clínica de oftalmología de la Universidad de Bonn, seguido de un puesto como presidente de oftalmología en la Universidad de Marburg. En 1909 describió a 7 pacientes con una distrofia macular de herencia recesiva, ahora conocida como enfermedad de Stargardt. [15] [16] [17]
Investigar
Hay ensayos clínicos en etapa inicial que involucran varias áreas terapéuticas potenciales, terapia génica, terapia con células madre, terapia con medicamentos y retinas artificiales. En general, todos están probando la seguridad y los beneficios de sus respectivas terapias en ensayos de fase I o II . Estos estudios están diseñados para evaluar la seguridad, la dosis y la eficacia en un pequeño número de personas en la Fase I y la Fase II evalúa criterios similares en una población más grande, pero que incluye una mayor comprensión de los posibles efectos secundarios.
La terapia genética está diseñada para insertar una copia de un gen corregido en las células de la retina. La esperanza es devolver la función celular a la normalidad y el tratamiento tiene el potencial de detener la progresión de la enfermedad. Esta terapia no restaurará la visión deteriorada a la normalidad. La investigación está siendo realizada por una asociación entre Sanofi y Oxford BioMedica . Se utiliza un vector lentiviral para administrar genes normales al ojo mediante una inyección subretiniana . La terapia se conoce como SAR422459 y se ha interrumpido prematuramente debido a la interrupción del desarrollo del fármaco. [18] Kubota Vision publicó los resultados de un estudio de rango de dosis de un fármaco conocido como Emixustat, con hallazgos que afectarán la selección de dosis para su ensayo de fase III que se completará en junio de 2022. [19]
La terapia con células madre implica inyectar células con el potencial de madurar en células retinianas diferenciadas y funcionales. Esta terapia tiene el potencial de detener la progresión de la enfermedad y, a largo plazo, mejorar la visión. Para mejorar la visión, esta técnica necesitará replicar la compleja anatomía de la retina de múltiples capas y nerviosismo . Hay varios grupos de investigación que trabajan con células madre, uno de los cuales es Ocata Therapeutics . [20]
Alkeus Pharma está evaluando el potencial de la vitamina A deuterada como fármaco ALK-001. La esperanza es que la vitamina A deuterada reduzca la acumulación de metabolitos tóxicos de la vitamina A en la retina y, por lo tanto, disminuya la tasa de deterioro visual. Para crear vitamina A deuterada, algunos de los átomos de hidrógeno se reemplazan con el isótopo deuterio, que tiene un neutrón extra y, por lo tanto, tiene el doble del peso atómico estándar del hidrógeno. Se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase II utilizando ALK-001 con una fecha estimada de finalización de diciembre de 2024. [18] [21] [22]
MD Stem Cells, una compañía de desarrollo clínico de médicos de investigación que utiliza células madre autólogas derivadas de la médula ósea (BMSC), ha publicado los resultados de la cohorte de la enfermedad de Stargardt dentro de su ensayo clínico en curso del Estudio de Oftalmología de Células Madre II (SCOTS2) (NCT 03011541). [23] La mejora visual promedio fue de 17,96% (IC del 95%, 16,39 a 19,53%) con un 61,8% de los ojos que mejoraron y un 23,5% permanecieron estables sin que ocurrieran eventos adversos. [24]
Los implantes de retina se encuentran en las primeras etapas de desarrollo y su uso podría beneficiar a muchas personas con discapacidad visual, aunque la implantación y el mantenimiento de un dispositivo eléctrico dentro del ojo que interactúe con el nervio óptico presenta muchos desafíos. Un ejemplo de un dispositivo lo fabrica la prótesis de retina Argus , la cámara es un dispositivo externo que se sujeta con gafas, la señal de la cámara se procesa y luego se alimenta a través de cables a la retina para terminar en algunos electrodos que interactúan con el nervio óptico. [25]
Referencias
- ^ Características clínicas y terapias actuales para las degeneraciones retinianas hereditarias Jose ́ -Alain Sahel
- ^ "Enfermedad de Stargardt: definición (es) de la base de datos de enfermedades del Unified Medical Language System ®" . diseasedatabase.com . Consultado el 5 de febrero de 2018 .
- ^ a b "Enfermedad de Stargardt / Fundus flavimaculatus" . eyewiki.aao.org . Consultado el 5 de febrero de 2018 .
- ^ Yatsenko y col. 2001
- ^ a b c "Enfermedad de Stargardt / Fundus flavimaculatus - EyeWiki" .
- ^ http://omim.org/entry/601691
- ^ http://omim.org/entry/604365
- ^ Adler L, 4º; Boyer, NP; Chen, C; Ablonczy, Z; Crouch, RK; Koutalos, Y (2015). Los orígenes retinianos 11-cis de la lipofuscina en la retina . Progreso en Biología Molecular y Ciencias Traslacionales . 134 . págs. e1–12. doi : 10.1016 / bs.pmbts.2015.07.022 . ISBN 9780128010594. PMID 26310175 .
- ↑ a b Deutman, August; Hoyng, Carol; van Lith-Verhoeven, Janneke (2006). "Distrofias maculares". Retina (4 ed.). Elsevier Mosby. págs. 1171–74.
- ^ Ibáñez, Manuel Benjamín; Guimarães, Thales Antonio Cabral; Capasso, Jenina; Bello, Nicholas; Levin, Alex V. (marzo de 2021). "Diagnóstico erróneo de Stargardt: cómo ayuda la genética ocular" . American Journal of Medical Genetics Parte A . 185 (3): 814-19. doi : 10.1002 / ajmg.a.62045 . ISSN 1552-4825 .
- ^ a b c "Enfermedad de Stargardt | Instituto Nacional del Ojo" . www.nei.nih.gov . Consultado el 25 de abril de 2021 .
- ^ Yanoff, Myron; Duker, Jay S. (2008). Oftalmología (3ª ed.). Edimburgo: Mosby. págs. 560–562. ISBN 978-0323057516.
- ^ Enfermedad de Stargardt de la Facultad de Medicina de la Universidad de Arizona, Departamento de Oftalmología y Ciencias de la Visión. Consultado en enero de 2012
- ^ La epidemiología de la enfermedad de Stargardt en el Reino Unido , Kurt Spiteri Cornish, FRCOphth, Jason Ho, FRCOphth, Susan Downes, FRCOphth, Neil W. Scott, PhD, James Bainbridge, PhD, Noemi Lois, MD, PhD, 2017, American Academy oftalmología [ falta el ISBN ] [ página necesaria ]
- ^ synd / 2306 en ¿Quién lo nombró?
- ^ KB Stargardt (1909), "Über familiäre, Degeneration progresiva in der Makulagegend des Auges" , Albrecht von Graefes Archiv für Ophthalmologie (en alemán), 71 (3), págs. 534–550, doi : 10.1007 / BF01961301 , S2CID 12557316
- ^ Stargardt, K. (1909). "Über familiäre, degeneración progresiva en der Maculagegend des Auges" . Archiv für Ophthalmologie de Albrecht von Græfe . 71 (3): 534–550. doi : 10.1007 / BF01961301 . S2CID 12557316 .
- ^ a b "Inicio - ClinicalTrials.gov" . Clinicaltrials.gov . Consultado el 25 de abril de 2021 .
- ^ Kubota, Ryo; Birch, David G .; Gregory, Jeff K .; Koester, John M. (19 de noviembre de 2020). "Estudio aleatorizado que evalúa la farmacodinamia del clorhidrato de emixustat en sujetos con atrofia macular secundaria a la enfermedad de Stargardt" . Revista Británica de Oftalmología . doi : 10.1136 / bjophthalmol-2020-317712 . ISSN 0007-1161 . PMID 33214244 .
- ^ Schwartz, SD; Regillo, CD; Lam, BL; Eliott, D; Rosenfeld, PJ; Gregori, Nueva Zelanda; Hubschman, JP; Davis, JL; Heilwell, G; Spirn, M; Maguire, J; Gay, R; Bateman, J; Ostrick, RM; Morris, D; Vincent, M; Anglade, E; Del Priore, LV; Lanza, R (7 de febrero de 2015). "Epitelio de pigmento retiniano derivado de células madre embrionarias humanas en pacientes con degeneración macular relacionada con la edad y distrofia macular de Stargardt: seguimiento de dos estudios abiertos de fase 1/2". Lancet . 385 (9967): 509–16. doi : 10.1016 / s0140-6736 (14) 61376-3 . PMID 25458728 . S2CID 85799 .
- ^ https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02402660
- ^ "Enfermedad de Stargardt: la principal causa de degeneración macular juvenil" . Alkeus Pharma .
- ^ https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03011541?term=NCT+03011541&draw=2&rank=1
- ^ Weiss JN, Levy S. "Estudio de tratamiento de oftalmología de células madre (SCOTS): células madre derivadas de la médula ósea en el tratamiento de la enfermedad de Stargardt". Medicamentos 2021, 8 (2), 10
- ^ Chuang, AT; Margo, CE; Greenberg, PB (julio de 2014). "Implantes de retina: una revisión sistemática". The British Journal of Ophthalmology . 98 (7): 852–56. doi : 10.1136 / bjophthalmol-2013-303708 . PMID 24403565 . S2CID 25193594 .
enlaces externos
Clasificación | D
|
---|---|
Recursos externos |
|
- Registro de pruebas genéticas del NCBI