Los inhibidores de la aromatasa esteroidea son una clase de medicamentos que se utilizan principalmente para tratar el cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas . Los niveles altos de estrógeno en el tejido mamario aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de mama y la enzima aromatasa se considera un buen objetivo terapéutico en el tratamiento del cáncer de mama debido a que está involucrada en el paso final de la vía biosintética del estrógeno y además su inhibición no afectará producción de otros esteroides . Inhibidores de aromatasase clasifican en dos categorías según su estructura, no esteroides y esteroides; este último se asemeja a la estructura de la androstenediona . [1] Los inhibidores de la aromatasa esteroidea inhiben irreversiblemente la enzima al unirse covalentemente al sitio de unión de la aromatasa para que el sustrato no pueda acceder a ella. [2]
Historia
Colaboración que conduce al descubrimiento
En 1944 se estableció la Worcester Foundation for Experimental Biology (WFEB). La fundación fue el punto central de colaboración de muchos científicos interesados en la reproducción, la neurofisiología y la bioquímica de esteroides. Uno de los fundamentos del trabajo fue la comprensión del mecanismo de conversión de andrógenos en estrógenos . El grupo trabajó para comprender la biosíntesis y el metabolismo de los esteroides producidos por las glándulas suprarrenales , los testículos y los ovarios . Andre Meyer luego planteó la hipótesis de que la aromatización de la androstenediona era enzimática y esto se demostró en la década de 1980 con la purificación de la aromatasa. [3] A principios de la década de 1970, los investigadores coincidieron en el hecho de que la aromatización del anillo A fue facilitada por una enzima mediada por el citocromo P450 , comprobada con el bloqueo de la aminoglutetimida (AG, conocida por bloquear las enzimas mediadas por P450). [3]
Harry y Angela Brodie
Harry Brodie , un químico, se unió al grupo WFEB y comenzó a trabajar en la comprensión de la esterioquímica de la eliminación de hidrógeno en la posición C-1 durante la aromatización. Sus estudios mecanicistas lo llevaron a reconocer el potencial terapéutico de dirigirse a la aromatasa, a principios de la década de 1970 comenzó el desarrollo de inhibidores selectivos de la aromatasa. [3] La colaboración con su esposa Angela Brodie los llevó a informar en 1973 de la primera serie de estos compuestos. [4] Hicieron estudios sistemáticos de estructura / función en casi 100 inhibidores de la aromatasa esteroideos que llevaron al descubrimiento de la 4-hidroxiandrostenodiona (4-OH-A), un potente inhibidor selectivo de la aromatasa. [3]
Cambio hacia el tratamiento del cáncer de mama y los ensayos clínicos
Después de que los Brodie demostraran la reducción de los niveles de estrógeno en roedores y su eficacia biológica con la regresión de los tumores mamarios de ratas, Angela Brodie fue a Roma en el otoño de 1981 para dar una presentación sobre su investigación. En la presentación estuvo Charles Coombes, un oncólogo médico que expresó su interés en realizar un ensayo clínico con 4-hidroxi-androstenediona (4-OH-A) para tratar el cáncer de mama. [4] La colaboración de Angela Brodie, Charles Coombes, oncólogo clínico, Paul Goss, ongólogo clínico y Mitch Dowsett, químico clínico, hicieron esto posible. Se realizó un mayor desarrollo clínico con la ayuda de Ciba-Geigy (ahora Novartis), (4-OH-A) que recibió el nuevo nombre de Formestane . [3] En 1993, Formestane se introdujo como Lenatron en el mercado con los indicadores de cáncer avanzado en mujeres postmenauposal, el primer inhibidor selectivo de la aromatasa en hacerlo. [5]
Debido a los caracteres desfavorables del 4-OH-A, la mala biodisponibilidad oral y el metabolismo desfavorable, un grupo liderado por E. Di Salle y P. Lombardi en Farmitalia-Carlo Erba (parte de Pfizer ) comenzó a trabajar en una nueva aromatasa selectiva inhibidor. El grupo diseñó, sintetizó y evaluó un nuevo esteroide novedoso, el exemestano . Exemestane pasó por ensayos clínicos en la década de 1990 y recibió la aprobación de la FDA en 1999, comercializado como Aromasin. La indicación del exemestano es el cáncer de mama avanzado en mujeres posmenopáusicas, donde el cáncer ha progresado después de la terapia con tamoxifeno. Exemestane es el primer inactivador de aromatasa oral. [5]
Inhibidores esteroides de la aromatasa en la actualidad
El uso clínico de los inhibidores de la aromatasa esteroideos en la actualidad se limita más o menos al exemestano. El uso de formestano (Lentaron) es muy limitado y en algunos países ya no se usa. El formestano ha sido reemplazado por inhibidores más nuevos y mejores con mejor disponibilidad oral y menos efectos secundarios, exemestano y la generación más nueva de inhibidores de aromatasa no esteroideos . [4]
Uso clínico
Cáncer
La mayoría de los cánceres de mama son hormonodependientes y la mayoría de ellos expresan receptor de estrógeno y / o receptor de progesterona . [6] [7] [8] Esa es la razón por la que se han investigado compuestos que inhiben la biosíntesis de estrógenos y ahora son la terapia adyuvante estándar para el cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas . [6] [7] Se ha comprobado que el cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas se puede tratar o prevenir modulando los receptores de estrógeno o sus ligandos y como la aromatasa es parte del paso final en la conversión de estrógeno, es un buen objetivo para la medicina. Debido a que la aromatasa cataliza el paso final en la conversión de estrógenos, inhibirla no tiene ningún efecto sobre la síntesis de otros esteroides excepto el estrógeno. [7]
En las mujeres posmenopáusicas, ha cesado la producción de estrógeno en los ovarios. Por tanto, la principal fuente de estrógenos es la aromatización de los andrógenos producidos por las glándulas suprarrenales. [7] La producción de estrógenos en mujeres posmenopáusicas ocurre principalmente en el tejido adiposo periférico. [6] El cerebro , la piel , el tejido adiposo , el tejido mamario normal y las células cancerosas del seno tienen aromatasa, pero el estrógeno que se sintetiza en el tejido mamario y alrededor de las células cancerosas tiene un efecto sobre el crecimiento del cáncer. Los inhibidores de la aromatasa detienen esta conversión y reducen los niveles de estrógeno. [7]
El tratamiento del cáncer de mama con inhibidores de la aromatasa solo es eficaz en mujeres posmenopáusicas debido a los altos niveles de ligandos de aromatasa (sustrato) en los ovarios de mujeres premenopáusicas. Al inhibir la aromatasa en mujeres premenopáusicas, los niveles de estrógeno se reducen por un corto tiempo pero conduce a la activación del hipotálamo y el eje pituitario que promueven la secreción de gonadotropinas que provoca un aumento en los niveles de estrógenos al estimular los ovarios. [2] [7]
Un estudio ha demostrado que la resistencia cruzada no siempre ocurre entre los inhibidores de la aromatasa no esteroideos y los inhibidores de la aromatasa esteroideos. [6] [8] Si los inhibidores de la aromatasa no esteroideos no funcionan o los pacientes tienen recaídas, entonces se podría aplicar el uso de inhibidores de la aromatasa esteroides para obtener mejores resultados antes de que los pacientes se vean obligados a cambiar de la terapia endocrina a la quimioterapia citotóxica y, por lo tanto, evitar o retrasar la efectos secundarios y complicaciones de este último. [6]
Fertilidad
Los inhibidores de la aromatasa se han utilizado para preservar la fertilidad al estimular la ovulación en supervivientes de cáncer de mama premenopáusicas. Al inhibir la aromatasa en mujeres premenopáusicas, los niveles de estrógeno se reducen temporalmente, lo que conduce a un aumento de la secreción de gonadotropinas y estimula los ovarios y provoca un aumento en los niveles de estrógeno. [2] [7]
Ejemplos de agentes
1ra y 2da generación
La testolactona y el formestano son inhibidores de la aromatasa de primera y segunda generación. El formestano fue el primer inhibidor selectivo de la aromatasa que se utilizó para el tratamiento del cáncer de mama, pero actualmente no se utiliza en la clínica. [3] [7]
Tercera generación
El exemestano es el único inhibidor esteroideo de la aromatasa de tercera generación y tiene la ventaja sobre el formestano de ser más potente y puede administrarse por vía oral. Los estudios clínicos han demostrado que 25 mg / día provoca una supresión del 97,9% de la aromatasa. [2]
Mecanismo de acción
El estrógeno juega un papel importante en la estimulación de la proliferación de células de cáncer de mama en el cáncer de mama hormonodependiente. Las altas concentraciones de estrógeno parecen promover el desarrollo de cáncer de mama. En consecuencia, se han desarrollado dos enfoques principales para controlar y bloquear la actividad patológica de los estrógenos. [9] El primer enfoque se centra en la inhibición de la acción de los estrógenos por parte de los antiestrógenos, que interactúan con los receptores de estrógenos. El segundo se centra en inhibir directamente la producción de estrógenos mediante la inhibición de la aromatasa de la estrógeno sintetasa . [10] Los inhibidores de la aromatasa esteroidea se identifican como inhibidores de tipo I que interactúan con el sitio de unión al sustrato de la enzima aromatasa . [11]
La enzima aromatasa
La aromatasa es un citocromo P450 que cataliza tres reacciones de hidroxilación consecutivas , convirtiendo los andrógenos C19 en estrógenos aromáticos C18 . Después de obtener electrones de la NADPH-citocromo P450 reductasa, la aromatasa convierte la androstenediona y la testosterona en estrona y estradiol , respectivamente. La aromatización de andrógenos es el paso terminal y limitante en la síntesis de estrógenos. Estudios recientes se han centrado en definir la región del sitio activo de la enzima aromatasa y evaluar el mecanismo de reacción más prometedor. También se han generado modelos tridimensionales de la región activa de la aromatasa, aunque la naturaleza exacta de la estructura aún no se ha definido completamente. [12]
Estructura esteroidea
Fármacos como el exemestano y otros inhibidores esteroides de la aromatasa tienen una estructura esteroide que compite con el sustrato natural de la aromatasa, la androstenediona . [11] El inhibidor debe compartir características estructurales importantes con el sustrato endógeno, y como características de los andrógenos , permitiéndoles interactuar con el sitio catalítico en la proteína enzimática. Esto hace que los inhibidores de la aromatasa esteroideos sean inherentemente selectivos. [13] Debido a su inhibición selectiva, no afectará la producción de otros esteroides en la vía biosintética del estrógeno. [9]
Vinculación al sitio activo
Los fármacos unidos al sitio catalítico a menudo se metabolizan a intermediarios que tienen una afinidad mucho mayor por el receptor de andrógenos. La unión del metabolito intermedio 17-hidroemestano al receptor de andrógenos es aproximadamente 100 veces mayor que la del compuesto original, exemestano. [11] Cuando el metabolito se adhiere al sitio activo de la enzima, la enzima inicia su secuencia típica de hidroxilación , pero la hidroxilación produce un enlace covalente irrompible entre el inhibidor y la proteína enzimática. Incluso si se eliminan todas las partes no adheridas del inhibidor, la actividad enzimática de la aromatasa solo se puede restaurar mediante una nueva síntesis enzimática. [13] Por tanto, el inhibidor bloquea la actividad de la enzima incluso después de que el fármaco se elimina de la circulación, por lo que tiene un efecto duradero in vivo . No es necesaria la presencia continua del fármaco para mantener la inhibición, lo que a su vez reduce la posibilidad de efectos adversos tóxicos para el paciente. [10] Debido a la naturaleza irreversible de la inhibición, los IA esteroides a menudo se comercializan como inactivadores o inhibidores suicidas . [9]
Relaciones estructura-actividad (SAR)
La planicidad del anillo A es muy importante para la afinidad de los compuestos por la aromatasa . Como puede verse en la tabla 1 , donde los compuestos 2 y 3 muestran una inhibición sustancial y también tienen los mismos requisitos estereoquímicos . El mismo efecto se puede observar con el compuesto 5 , con inhibición del 34,6% y su derivado 4-ceto, compuesto 7 , con inhibición del 83,3%. Estas diferencias en la estructura de los IA muestran la importancia de la planaridad en el anillo A para la interacción con el sitio activo de la aromatasa. [14]
Un aspecto importante de las propiedades de unión de los compuestos es la estereoquímica en la sección C-5 donde la posición del átomo de hidrógeno puede estar en las posiciones alfa o beta (apuntando hacia arriba o hacia abajo). Los 5α- epímeros exhiben tanto propiedades de unión mayores que sus contrapartes 5ß, como puede verse con compuestos 3 / 4 y 5 / 6 en la tabla 1 . Estos resultados indican la importancia de un ángulo correcto entre la unión de los anillos A y B para una mejor unión al sitio activo de la aromatasa. [14]
Compuesto | ||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Estructura del inhibidor | ||||||||||||
Inhibición (%) para 2μM |
El cambio de ciclopentanona del anillo D a una δ- lactona de seis miembros disminuyó la capacidad de unión de los compuestos. El compuesto 9 combinó la estructura del anillo D de la testolactona y la estructura del anillo A del formestano pero tuvo una inhibición de la aromatasa considerablemente menor que el formestano. [14]
La región C-4 es importante para la interacción de los IA con la región de unión y los enlaces hidrófilos como los enlaces hidroxilo o carbonilo en esa posición pueden mejorar la interacción con la aromatasa. [14]
Los experimentos que utilizaron 3-desoxi esteroides, arrojaron que el 4β, 19-diol tenía la mayor inhibición de la aromatasa. Esta es probablemente la causa de dos aminoácidos polares en el sitio activo y subraya la importancia de los grupos hidrófilos en los esteroides para obtener mejores propiedades de unión. [15]
Síntesis
La síntesis de los inhibidores de la aromatasa esteroidea se realiza con varios métodos, todos tienen en común que se sintetizan a partir de un punto de partida que es la estructura base de los esteroides. Con varios métodos hay varios puntos de partida de síntesis, fe testosterona, androstenediona y otras variaciones de estos compuestos. La síntesis de formestano a partir de testosterona es una síntesis fácil de tres pasos, como se muestra en la figura 2. La síntesis tiene un rendimiento general del 23% de formestano. El primer paso es una oxidación de testosterona con reactivo de Jones para producir androst-4-eno-3,17-diona con un rendimiento del 73%. El paso 2 es la hidroxilación de androst-4-eno-3,17-diona con OsO4 seguido del paso 3 con deshidratación alcalina de los dioles resultantes para dar formestano. [dieciséis]
La síntesis de exemestano también consta de tres pasos, como se muestra en la figura 3. En primer lugar, se prepara un reactivo de Vilsmeier-Haack sometiendo a reflujo paraformaldehído y clorhidrato de dimetilamina en isopentanol a una temperatura de 131 ° C mientras se elimina el agua del isopentanol con un Dean. -Separador de astillas . La temperatura interna del reactivo se enfría luego a 10–15 ° C, antes de agregar boldenona disponible comercialmente (androsta-1,4-dien-17β-ol-3-one). Después, la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 15 horas para dar el derivado de 6-metileno, 6-metilenadrosta-1,4-dien-17β-ol-3-ona. Posteriormente, la oxidación de Jones del derivado en acetona a -10 ° C da exemestano con un rendimiento del 79% después de la recristalización. Se utiliza una mezcla de etanol 65:35 y agua para el proceso de recristalización. [17]
Referencias
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