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| Datos clinicos | |
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| Nombres comerciales | Aromasin |
| Otros nombres | FCE-24304 |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| MedlinePlus | a607006 |
| Vías de administración | Oral |
| Clase de droga | Inhibidor de aromatasa ; Antiestrógeno |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal |
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| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | ~ 60% [ cita requerida ] |
| Enlace proteico | 90% |
| Metabolismo | Hígado ( CYP3A4 , aldoceto reductasa ) |
| Vida media de eliminación | 24 horas |
| Duración de la acción | 4-5 días [ cita requerida ] |
| Excreción | Orina y heces ~ 1: 1 (principalmente metabolitos) |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL |
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| Tablero CompTox ( EPA ) |
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| Tarjeta de información ECHA | 100.171.149 |
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 20 H 24 O 2 |
| Masa molar | 296.410 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) |
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Sonrisas
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InChI
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  (¿qué es esto?) (verificar) | |
Exemestane , vendido bajo la marca Aromasin entre otros, es un medicamento que se usa para tratar el cáncer de mama . Es un miembro de la clase de antiestrógenos conocidos como inhibidores de la aromatasa . Algunos cánceres de mama requieren estrógeno para crecer. Esos cánceres tienen receptores de estrógeno (RE) y se denominan RE positivos. También pueden denominarse sensibles a los estrógenos, sensibles a las hormonas o receptores de hormonas positivos. La aromatasa es una enzima que sintetiza estrógenos. Los inhibidores de la aromatasa bloquean la síntesis de estrógeno. Esto reduce el nivel de estrógeno y ralentiza el crecimiento de los cánceres.
Usos médicos [ editar ]
Exemestano está indicado para el tratamiento adyuvante de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano con receptor de estrógeno positivo que han recibido de dos a tres años de tamoxifeno y lo cambian para completar un total de cinco años consecutivos de terapia hormonal adyuvante. [2] La aprobación de la FDA de los Estados Unidos fue en octubre de 1999. [3]
Exemestane también está indicado para el tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres posmenopáusicas cuya enfermedad ha progresado después de la terapia con tamoxifeno. [4]
Para las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama con receptor hormonal positivo, el tratamiento adyuvante con supresión ovárica más el inhibidor de la aromatasa exemestano, en comparación con la supresión ovárica más tamoxifeno, proporciona una nueva opción de tratamiento que reduce el riesgo de recurrencia. Los ensayos TEXT y SOFT demostraron una mejor supervivencia libre de enfermedad en pacientes tratadas con exemestano y supresión ovárica en comparación con el grupo de tamoxifeno y supresión ovárica. Las mujeres premenopáusicas que reciben supresión ovárica ahora pueden beneficiarse de un inhibidor de la aromatasa, una clase de medicamentos que hasta ahora solo se recomendaba para mujeres posmenopáusicas. [5]
Contraindicaciones [ editar ]
El medicamento está contraindicado en mujeres premenopáusicas , que por supuesto incluye mujeres embarazadas y lactantes . [6]
Efectos secundarios [ editar ]
Los efectos secundarios más comunes (más del 10% de los pacientes) son sofocos y sudoración, que son típicos de la deficiencia de estrógenos causada por exemestano, y también insomnio , dolor de cabeza y dolor en las articulaciones . Las náuseas y la fatiga se observan principalmente en pacientes con cáncer de mama avanzado. [6] [7]
Se ha observado una disminución ocasional de linfocitos en aproximadamente el 20% de los pacientes que reciben Aromasin, particularmente en pacientes con linfopenia preexistente. [8]
El exemestano tiene propiedades androgénicas de manera similar al formestano y puede producir efectos secundarios androgénicos tales como acné y aumento de peso , aunque estos generalmente se asocian con dosis supraterapéuticas del fármaco. [9]
Sobredosis [ editar ]
Se toleran bien las dosis únicas de hasta al menos 32 veces (800 mg), así como la terapia continua con 24 veces (600 mg) de la dosis diaria habitual. No se conocen casos de sobredosis potencialmente mortales en humanos, pero solo en estudios en animales con dosis de 2000 a 4000 veces (ajustadas a la superficie corporal ). [6]
Interacciones [ editar ]
El exemestano es metabolizado por la enzima hepática CYP3A4 . Mientras que el inhibidor de CYP3A4 ketoconazol no tuvo efecto significativo sobre los niveles de exemestano en un ensayo clínico, la fuerte inductor de CYP3A4 rifampicina niveles exemenstane significativamente de corte sobre la mitad ( AUC -54%, C max -41% para una dosis única), lo que podría comprometer su eficacia . Se espera que otros inductores 3A4, como la carbamazepina y la hierba de San Juan, tengan efectos similares. [6] [7] No se ha investigado la relevancia clínica de este efecto. [10]
Los estrógenos probablemente reducen la eficacia del exemestano: [7] Por lo general, sería contraproducente reducir la síntesis de estrógenos del cuerpo con exemestano y luego sustituir el estrógeno por fármacos.
Farmacología [ editar ]
Farmacodinámica [ editar ]
El exemestano es un inhibidor de la aromatasa esteroide oral que se usa en el cáncer de mama ER positivo además de la cirugía y / o la radiación en mujeres posmenopáusicas.
La principal fuente de estrógeno son los ovarios en las mujeres premenopáusicas, mientras que en las mujeres posmenopáusicas la mayor parte del estrógeno del cuerpo se produce mediante la conversión de andrógenos en estrógeno por la enzima aromatasa en los tejidos periféricos (es decir, tejido adiposo como el de la mama). y varios sitios en el cerebro. El estrógeno se produce localmente a través de las acciones de la enzima aromatasa en estos tejidos periféricos donde actúa localmente. Cualquier estrógeno circulante en mujeres posmenopáusicas, así como en hombres, es el resultado de que el estrógeno se escapa del metabolismo local y entra en el sistema circulatorio. [11]
El exemestano es un inactivador de aromatasa esteroide irreversible de tipo I, estructuralmente relacionado con el sustrato natural 4-androstenediona . Actúa como un sustrato falso para la enzima aromatasa y se procesa a un intermedio que se une irreversiblemente al sitio activo de la enzima provocando su inactivación, un efecto también conocido como " inhibición suicida ". Al ser estructuralmente similar a los objetivos de las enzimas, el exemestano se une permanentemente a las enzimas, evitando que conviertan los andrógenos en estrógenos. [6]
Los inhibidores de la aromatasa de tipo II, como el anastrozol y el letrozol , por el contrario, no son esteroides y actúan interfiriendo con el hemo de la aromatasa . [10]
Un estudio realizado en hombres adultos jóvenes encontró que la tasa de supresión de estrógenos para el exemestano variaba del 35% para el estradiol (E2) al 70% para la estrona (E1). [12]
| Generacion | Medicamento | Dosis | % inhibición a | Clase b | IC 50 c |
|---|---|---|---|---|---|
| Primero | Testolactona | 250 mg 4 veces al día por vía oral | ? | Tipo i | ? |
| 100 mg 3 veces / semana im | ? | ||||
| Rogletimida | 200 mg 2 veces al día por vía oral 400 mg 2 veces al día por vía oral 800 mg 2 veces al día por vía oral | 50,6% 63,5% 73,8% | Tipo II | ? | |
| Aminoglutetimida | 250 mg mg 4x / día por vía oral | 90,6% | Tipo II | 4.500 nM | |
| Segundo | Formestano | 125 mg 1 vez al día por vía oral 125 mg 2 veces al día por vía oral 250 mg 1 vez al día por vía oral | 72,3% 70,0% 57,3% | Tipo i | 30 nM |
| 250 mg 1x / 2 semanas im 500 mg 1x / 2 semanas im 500 mg 1x / 1 semana im | 84,8% 91,9% 92,5% | ||||
| Fadrozol | 1 mg 1 vez al día por vía oral 2 mg 2 veces al día por vía oral | 82,4% 92,6% | Tipo II | ? | |
| Tercero | Exemestano | 25 mg 1 vez al día por vía oral | 97,9% | Tipo i | 15 nM |
| Anastrozol | 1 mg 1 vez al día por vía oral 10 mg 1 vez al día por vía oral | 96,7–97,3% 98,1% | Tipo II | 10 nM | |
| Letrozol | 0,5 mg 1 vez al día por vía oral 2,5 mg 1 vez al día por vía oral | 98,4% 98,9% -> 99,1% | Tipo II | 2,5 nM | |
| Notas al pie: a = En mujeres posmenopáusicas . b = Tipo I: esteroide , irreversible ( sitio de unión al sustrato ). Tipo II: no esteroideo , reversible (unión e interferencia con el resto hemo del citocromo P450 ). c = En homogeneizados de cáncer de mama . Fuentes: Ver plantilla. | |||||
Farmacocinética [ editar ]
El exemestano se absorbe rápidamente en el intestino, pero experimenta un fuerte efecto de primer paso en el hígado. Las concentraciones plasmáticas más altas se alcanzan después de 1,2 horas en pacientes con cáncer de mama y después de 2,9 horas en sujetos sanos. La inhibición máxima de la aromatasa se produce después de dos o tres días. [10] El 90% de la sustancia absorbida se une a las proteínas plasmáticas . La enzima hepática CYP3A4 oxida el grupo metilideno en la posición 6, y el grupo 17- ceto (en el anillo de cinco miembros) se reduce mediante aldo-ceto reductasas a un alcohol.. De los metabolitos resultantes, el 40% se excreta a través de la orina y el 40% a través de las heces en una semana. La sustancia original representa solo el 1% de la excreción en la orina. La vida media terminal es de 24 horas. [6] [13]
Química [ editar ]
El exemestano se conoce químicamente como 6-metilideneandrosta-1,4-dieno-3,17-diona. Al igual que los inhibidores de la aromatasa formestano y atamestano , el exemestano es un esteroide estructuralmente similar a la 4-androstenediona, el sustrato natural de la aromatasa. Se distingue de la sustancia natural solo por el grupo metilideno en la posición 6 y un doble enlace adicional en la posición 1. [14]
El exemestano puro es un polvo de color blanco a blanquecino que es soluble en DMSO hasta al menos 20 mg / ml. La rotación óptica [α] D es de +250 a 300 ° (por g / 100 cm³ y decímetro a una longitud de onda de 589 nm ). [15]
Sociedad y cultura [ editar ]
Mejora del rendimiento [ editar ]
El exemestano se ha utilizado en el dopaje para aumentar los niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH), lo que a su vez aumenta la proporción de hormonas sexuales masculinas sobre las femeninas y, por lo tanto, mejora el rendimiento. El fármaco también contrarresta la ginecomastia , así como la retención de grasa y agua después de la producción excesiva de aromatasa debido al dopaje con testosterona . [dieciséis]
Junto con otros inhibidores de la aromatasa, el exemestano figura en la lista de sustancias prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje . [17]
Investigación [ editar ]
El exemestano oral 25 mg / día durante 2-3 años de terapia adyuvante fue generalmente más efectivo que 5 años de tamoxifeno adyuvante continuo en el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con receptores de estrógeno en estadio temprano con estado de receptor positivo / desconocido en una mama grande y bien diseñada [ cita requerida ] juicio. Los datos preliminares del ensayo TEAM de etiqueta abierta que comparó exemestano con tamoxifeno indicaron en 2009 que el exemestano 25 mg / día también es eficaz en el tratamiento adyuvante primario del cáncer de mama en estadio temprano en mujeres posmenopáusicas. [18]
Los resultados provisionales del ensayo de fase III en 2011 mostraron que agregar everolimus a la terapia con exemestano contra el cáncer de mama avanzado puede mejorar significativamente la supervivencia libre de progresión en comparación con la terapia con exemestano solo. [19]
En 2011 se informó sobre un ensayo de fase III, en el que se concluyó que el uso de exemestano en mujeres posmenopáusicas con mayor riesgo de cáncer de mama redujo la incidencia de cáncer de mama invasivo. En 4.560 mujeres, después de 35 meses, la administración de exemestano a una dosis de 25 mg / día resultó en una reducción del 65% en el riesgo de cáncer de mama en comparación con placebo; las tasas de incidencia anual fueron 0,19% y 0,55%, respectivamente (índice de riesgo: 0,35; IC del 95% [0,18-0,70]; p = 0,002). [20]
Referencias [ editar ]
- ^ Exemestano en ChEBI
- ^ Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, Paridaens R, Coleman RE, Jones SE, et al. (Febrero de 2007). "Supervivencia y seguridad de exemestano versus tamoxifeno después de 2-3 años de tratamiento con tamoxifeno (estudio intergrupal de exemestano): un ensayo controlado aleatorio". Lancet . 369 (9561): 559–70. doi : 10.1016 / S0140-6736 (07) 60200-1 . PMID 17307102 . S2CID 38977099 .
- ^ https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/99/20-753_Aromasin_Approv.pdf
- ^ Aromasin para el cáncer de mama avanzado Archivado el 28 de marzo de 2012en la Wayback Machine en Aromasin.com
- ^ Pagani O, Regan MM, Walley BA, Fleming GF, Colleoni M, Láng I, et al. (Julio de 2014). "Exemestano adyuvante con supresión ovárica en cáncer de mama premenopáusico" . La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 371 (2): 107–18. doi : 10.1056 / NEJMoa1404037 . PMC 4175521 . PMID 24881463 .
- ^ a b c d e f Jasek, W, ed. (2007). Austria-Codex (en alemán) (62ª ed.). Viena: Österreichischer Apothekerverlag. págs. 656–660. ISBN 978-3-85200-181-4.
- ^ a b c Drugs.com: Monografía sobre exemestano.
- ^ https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/2484
- ^ Buzdar AU, Robertson JF, Eiermann W, Nabholtz JM (noviembre de 2002). "Una descripción general de la farmacología y farmacocinética de los inhibidores de la aromatasa de nueva generación anastrozol, letrozol y exemestano" . Cáncer . 95 (9): 2006–16. doi : 10.1002 / cncr.10908 . PMID 12404296 . S2CID 34798824 .
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- ^ Folleto de clasificación de sustancias archivado el 27 de septiembre de 2013 en Wayback Machine , Centro canadiense para la ética en el deporte, versión 4.0, enero de 2009.
- ^ Deeks ED, Scott LJ (2009). "Exemestano: una revisión de su uso en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama" . Drogas . 69 (7): 889–918. doi : 10.2165 / 00003495-200969070-00007 . PMID 19441873 . Archivado desde el original el 8 de octubre de 2011 . Consultado el 29 de marzo de 2010 .
- ^ "Los datos positivos del ensayo llevan a Novartis a planificar la presentación del cáncer de mama para Afinitor antes de fin de año" . 2011.
- ^ Goss, Paul E. (6 de junio de 2011). "Exemestane ofrece una nueva opción para la prevención del cáncer de mama" . Sociedad Americana de Oncología Clínica. Archivado desde el original el 11 de julio de 2011 . Consultado el 6 de junio de 2011 .
Enlaces externos [ editar ]
- Sitio web oficial de Aromasin
- Información de prescripción de Aromasin
