La estreptogramina A es un grupo de antibióticos dentro de la familia más amplia de antibióticos conocidos como estreptograminas . Son sintetizados por la bacteria Streptomyces virginiae . [1] La familia de antibióticos de las estreptograminas consta de dos grupos distintos: los antibióticos del grupo A contienen un anillo insaturado de 23 miembros con enlaces de lactona y péptidos , mientras que los antibióticos del grupo B son depsipéptidos(péptidos ciclados con lactona). Aunque estructuralmente diferentes, estos dos grupos de antibióticos actúan sinérgicamente, proporcionando una mayor actividad antibiótica que la actividad combinada de los componentes separados. Estos antibióticos se han fabricado comercialmente hasta hace poco como aditivos alimentarios en la agricultura, aunque hoy en día existe un mayor interés en su capacidad para combatir las bacterias resistentes a los antibióticos, en particular las bacterias resistentes a la vancomicina. [2]
Biosíntesis
La estreptogramina A es un policétido por naturaleza, pero también contiene algunos componentes de aminoácidos. Su grupo de genes codifica una proteína híbrida PKS-NRPS que consta de ocho módulos PKS y dos módulos NRPS. Se requieren otras enzimas para adaptar la estreptogramina A, particularmente para la reacción de metilación inusual . La siguiente figura muestra los orígenes de los componentes sintéticos de la estreptogramina A.
La estreptogramina A PKS-NRPS se compone de 6 proteínas: VirA contiene los módulos 1 a 6; VirF, VirG y VirH contienen los módulos 6 a 10; VirI es el dominio AT que actúa para cada módulo PKS; y VirJ contiene el dominio TE. La unidad de inicio para la biosíntesis de estreptogramina A es isobutiril-CoA , que es administrada por el aminoácido valina después de que se ha sometido a transaminación y deshidrogenación de cetoácido de cadena ramificada. Siguen dos rondas de extensión de cadena con malonato . Un módulo NRPS introduce un residuo de glicina en la cadena de policétidos en crecimiento, seguido de dos rondas más de extensión de cadena con malonato. En este punto, cuatro enzimas usan acetil-CoA para agregar un grupo metilo a la posición 12 en la macromolécula. El mecanismo de la reacción se propone a continuación. VirC y HMG-CoA sintasa tienen sorprendentes similitudes estructurales y, aunque se desconoce el mecanismo de VirC, se puede proponer que sea similar al de la HMG-CoA sintasa. [3]
Un mecanismo de metilación tan elaborado es necesario ya que SAM no es capaz de insertar un grupo metilo en un carbono carbonilo. Se produce otra ronda de extensión del malonato, seguida de la reacción del malonato con un extensor de serina adyacente para formar un anillo de oxazol . Esta reacción es catalizada por un dominio de ciclación en el módulo Ser9 NRPS. El siguiente diagrama muestra la biogénesis del anillo de oxazol a partir de serina y malonato. [4]
Finalmente, se agrega un residuo de D - prolina a la cadena, seguido de hidroxilación y deshidratación para formar deshidroprolina , que se cree que ocurre a través de una reacción de tipo Michael inversa. [3]
Modo de acción
Por sí mismas, las estreptograminas A y B son bacteriostáticas . Sin embargo, cuando se usan junto con otras, las estreptograminas pueden inhibir el crecimiento bacteriano y son bactericidas. La estreptogramina A se une primero al dominio de la peptidil transferasa de la subunidad ribosómica 50s, previniendo los primeros eventos de elongación. La unión de estreptogramina A causa un cambio conformacional que aumenta 100 veces la actividad de unión ribosómica de la estreptogramina B. Al unirse al ribosoma (que la estreptogramina B puede lograr en cualquier etapa de la síntesis de proteínas), la estreptogramina B previene la extensión de la cadena de proteínas y puede iniciar la liberación de péptidos incompletos. Cuando ambas estreptograminas se unen al ribosoma, forman un complejo ternario extremadamente estable. [5]
En 1999, la FDA aprobó Synercid, un medicamento que contiene estreptograminas A y B en una proporción de 7: 3, respectivamente. Este medicamento inyectado por vía intravenosa se usa para tratar a pacientes con bacteriemia causada por Enterococcus faecium resistente a la vancomicina . [2]
Resistencia a las estreptograminas
Se han desarrollado múltiples mecanismos de resistencia a la estreptogramina a pesar del desarrollo bastante reciente de Synercid. Los tres principales mecanismos de resistencia incluyen el flujo activo, la modificación de la diana covalente y las enzimas de inactivación de antibióticos. [2]
Referencias
- ^ COMPUESTO KEGG
- ^ a b c Mukhtar, TA; Wright, GD (2005). "Estreptograminas, oxazolidinonas y otros inhibidores de la síntesis de proteínas bacterianas". Chem. Rev . 105 (2): 529–542. CiteSeerX 10.1.1.460.6691 . doi : 10.1021 / cr030110z . PMID 15700955 .
- ^ a b Dewick, Paul. Productos medicinales naturales: un enfoque biosintético , 2009, John Wiley & Sons Ltd. p450-451
- ^ Kingston, D .; Kolpak, M .; LeFevre, J .; Borup-Grochtman, I. (1983). "Biosíntesis de antibióticos de la familia Virginiamicina. 3. Biosíntesis de Virginiamicina M1". Mermelada. Chem. Soc . 105 (15): 5106–5110. doi : 10.1021 / ja00353a041 .
- ^ Vannuffel, P .; Cocito, C. (1996). "Mecanismo de acción de estreptograminas y macrólidos". Drogas . 51 : 20-30. doi : 10.2165 / 00003495-199600511-00006 . PMID 8724813 . S2CID 37305530 .
enlaces externos
- LeFevre, J .; Vidrio, T .; Kolpak, M .; Kingston, D. (1983). "Biosíntesis de antibióticos de la familia Virginiamicina, 2. Asignación de espectros de 13C-RMN de Virginiamicina M1 y antibiótico A2315A". J. Nat. Prod . 46 (4): 475–480. doi : 10.1021 / np50028a008 .