La sustancia P ( SP ) es un undecapéptido (un péptido compuesto por una cadena de 11 residuos de aminoácidos) miembro de la familia de neuropéptidos de taquiquininas . Es un neuropéptido , que actúa como neurotransmisor y como neuromodulador . [1] [2] La sustancia P y su estrechamente relacionado neuroquinina A (NKA) se producen a partir de una poliproteína precursora después de corte y empalme diferencial del gen preprotachykinin A . La secuencia de aminoácidos deducida de la sustancia P es la siguiente: [3]
taquiquinina, precursor 1 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | TAC1 | |||||
Alt. simbolos | TAC2, NKNA | |||||
Gen NCBI | 6863 | |||||
HGNC | 11517 | |||||
OMIM | 162320 | |||||
RefSeq | NM_003182 | |||||
UniProt | P20366 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 7 q21-q22 | |||||
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Identificadores | |
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CHEMBL | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.046.845 |
Malla | Sustancia + P |
PubChem CID | |
UNII | |
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Propiedades | |
C 63 H 98 N 18 O 13 S | |
Masa molar | 1347,63 g / mol |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
con una amidación en el C-terminal. [4] La sustancia P se libera de las terminales de nervios sensoriales específicos . Se encuentra en el cerebro y la médula espinal y está asociado con procesos inflamatorios y dolor .
Descubrimiento
El descubrimiento original de la Sustancia P (SP) fue en 1931 por Ulf von Euler y John H. Gaddum como un extracto de tejido que causaba la contracción intestinal in vitro . [5] Su distribución tisular y sus acciones biológicas se investigaron más a fondo durante las décadas siguientes. [1] La estructura de once aminoácidos del péptido fue determinada por Chang, et. al en 1971. [6]
En 1983, se aisló NKA (anteriormente conocida como sustancia K o neuromedina L) de la médula espinal porcina y también se descubrió que estimulaba la contracción intestinal. [7]
Receptor
El receptor endógeno de la sustancia P es el receptor de neuroquinina 1 (receptor NK1, NK1R). [8] Pertenece a la subfamilia de receptores de taquiquininas de los GPCR . [9] También se han informado otros subtipos de neuroquinina y receptores de neuroquinina que interactúan con SP. Los residuos de aminoácidos que son responsables de la unión de SP y sus antagonistas están presentes en los bucles extracelulares y las regiones transmembrana de NK-1. La unión de SP a NK-1R da como resultado la internalización por el mecanismo dependiente de la clatrina a los endosomas acidificados donde el complejo se disocia. Posteriormente, SP se degrada y NK-1R se reexpresa en la superficie celular. [10]
La sustancia P y el receptor NK1 están ampliamente distribuidos en el cerebro y se encuentran en regiones cerebrales que son específicas para regular la emoción ( hipotálamo , amígdala y gris periacueductal ). [11] Se encuentran en estrecha asociación con la serotonina (5-HT) y las neuronas que contienen norepinefrina que son el objetivo de los fármacos antidepresivos actualmente utilizados. [12] El promotor del receptor SP contiene regiones que son sensibles a cAMP , AP-1 , AP-4 , CEBPB , [13] y al factor de crecimiento epidérmico . Debido a que estas regiones están relacionadas con rutas de transducción de señales complejadas mediadas por citocinas , se ha propuesto que las citocinas y los factores neurotrópicos pueden inducir NK-1. Además, SP puede inducir las citocinas que son capaces de inducir factores de transcripción NK-1. [14]
Función
Descripción general
La sustancia P ("P" que significa "Preparación" o "Polvo") es un neuropéptido, pero solo nominalmente, ya que es ubicua. Su receptor, la neuroquinina tipo 1, se distribuye por las membranas citoplasmáticas de muchos tipos de células (neuronas, glía, endotelio de capilares y linfáticos, fibroblastos, células madre, glóbulos blancos) en muchos tejidos y órganos. SP amplifica o excita la mayoría de los procesos celulares. [15] [16]
La sustancia P es un primer respondedor clave para la mayoría de los estímulos nocivos / extremos (estresores), es decir, aquellos con el potencial de comprometer la integridad biológica. Por tanto, SP se considera como un sistema inmediato de defensa, estrés, reparación y supervivencia. La molécula, que se inactiva rápidamente (o en ocasiones se activa más por las peptidasas) se libera rápidamente, de forma repetitiva y crónica, según se justifique, en presencia de un factor de estrés. Único entre los procesos biológicos, la liberación de SP (y la expresión de su Receptor NK1 (a través de procesos autocrinos, paracrinos y de tipo endocrino)) puede no ceder naturalmente en enfermedades marcadas por inflamación crónica (incluido el cáncer). El SP o su NK1R, así como los neuropéptidos similares, parecen ser objetivos vitales capaces de satisfacer muchas necesidades médicas insatisfechas. El fracaso de los estudios clínicos de prueba de concepto, diseñados para confirmar varias predicciones preclínicas de eficacia, es actualmente una fuente de frustración y confusión entre los investigadores biomédicos.
Vasodilatación
La sustancia P es un potente vasodilatador . La vasodilatación inducida por la sustancia P depende de la liberación de óxido nítrico . [17] La sustancia P está involucrada en la vasodilatación mediada por el reflejo axónico hasta el calentamiento local y la reacción de ronchas y exacerbaciones. Se ha demostrado que la vasodilatación de la sustancia P depende del receptor NK1 ubicado en el endotelio. A diferencia de otros neuropéptidos estudiados en la piel humana, se ha descubierto que la vasodilatación inducida por la sustancia P disminuye durante la infusión continua. Esto posiblemente sugiere una internalización de neuroquinina-1 (NK1). [18] Como es típico con muchos vasodilatadores, también tiene propiedades broncoconstrictoras , administradas a través del sistema nervioso no adrenérgico ni colinérgico (rama del sistema vagal).
Inflamación
SP inicia la expresión de casi todos los mensajeros químicos inmunológicos conocidos (citocinas). [19] [20] [21] Además, la mayoría de las citocinas, a su vez, inducen SP y el receptor NK1. [22] [23] SP es particularmente excitante para el crecimiento y la multiplicación celular, [24] a través de un conductor habitual, [25] así como oncogénico. [26] SP es un desencadenante de náuseas y vómitos , [27] La sustancia P y otros neuropéptidos sensoriales pueden liberarse de las terminales periféricas de las fibras nerviosas sensoriales en la piel, los músculos y las articulaciones. Se propone que esta liberación está involucrada en la inflamación neurogénica , que es una respuesta inflamatoria local a ciertos tipos de infección o lesión. [28]
Dolor
Los datos preclínicos apoyan la noción de que la sustancia P es un elemento importante en la percepción del dolor. Se cree que la función sensorial de la sustancia P está relacionada con la transmisión de información sobre el dolor al sistema nervioso central . La sustancia P coexiste con el neurotransmisor excitador glutamato en aferentes primarios que responden a la estimulación dolorosa. [29] La sustancia P y otros neuropéptidos sensoriales pueden liberarse de las terminales periféricas de las fibras nerviosas sensoriales en la piel, los músculos y las articulaciones. Se propone que esta liberación está involucrada en la inflamación neurogénica , que es una respuesta inflamatoria local a ciertos tipos de infección o lesión. [28] Desafortunadamente, las razones por las que los ARNK1 han fracasado como analgésicos eficaces en estudios clínicos de prueba de concepto bien realizados aún no se han dilucidado de manera convincente.
Estado de ánimo, ansiedad, aprendizaje
La sustancia P se ha asociado con la regulación de trastornos del estado de ánimo , ansiedad , estrés , [30] refuerzo , [31] neurogénesis , [32] ritmo respiratorio, [33] neurotoxicidad , dolor y nocicepción . [34] En 2014, se encontró que la sustancia P jugó un papel en la agresión de la mosca de la fruta masculina. [35]
Vómitos
El centro de vómitos en la médula , llamado Área Postrema , contiene altas concentraciones de sustancia P y su receptor, además de otros neurotransmisores como colina , histamina , dopamina , serotonina y opioides . Su activación estimula el reflejo del vómito. Existen diferentes vías eméticas y la sustancia P / NK1R parece estar dentro de la vía final común para regular los vómitos. [36]
Crecimiento, proliferación, angiogénesis y migración celular
Los procesos anteriores son parte integral de la integridad y reparación de los tejidos. Se sabe que la sustancia P estimula el crecimiento celular en cultivos de líneas celulares normales y cancerosas, [37] y se demostró que la sustancia P podría promover la cicatrización de heridas de úlceras que no cicatrizan en humanos. [38] La SP y sus citocinas inducidas promueven la multiplicación de células necesarias para la reparación o reemplazo, el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, [39] y "vainas en forma de piernas" en las células (incluidas las células cancerosas) otorgándoles movilidad, [40] y metástasis. [41] Se ha sugerido que el cáncer aprovecha el SP-NK1R para progresar y hacer metástasis, y que los NK1RA pueden ser útiles en el tratamiento de varios tipos de cáncer. [42] [43] [44] [45]
Importancia clínica del SP-NK1R
Cuantificación en enfermedad
La elevación de SP en suero, plasma o tejido y / o su receptor (NK1R) se ha asociado con muchas enfermedades: crisis de células falciformes; [46] enfermedad inflamatoria intestinal; [47] [48] depresión mayor y trastornos relacionados; [49] [50] [51] fibromialgia; [52] reumatológico; [53] e infecciones como el VIH / SIDA y el virus respiratorio sincitial, [54] así como en el cáncer. [55] [56] Cuando se analizan en humanos, la variabilidad observada de las concentraciones de SP es grande y, en algunos casos, la metodología del análisis es cuestionable. [57] Las concentraciones de SP aún no pueden usarse para diagnosticar una enfermedad clínicamente o medir la gravedad de la enfermedad. Todavía no se sabe si los cambios en la concentración de SP o la densidad de sus receptores son la causa de una enfermedad determinada o un efecto.
Bloqueo de enfermedades con componente inmunológico crónico
Como se ha documentado cada vez más, el sistema SP-NK1R induce o modula muchos aspectos de la respuesta inmune, incluida la producción y activación de WBC y la expresión de citocinas. [58] Recíprocamente, las citocinas pueden inducir la expresión de SP y su NK1R. [59] [60] En este sentido, para las enfermedades en las que se ha identificado o sospechado fuertemente un componente proinflamatorio, y para las cuales los tratamientos actuales están ausentes o necesitan mejorarse, la abrogación del sistema SP-NK1 continúa recibiendo atención. como estrategia de tratamiento. Actualmente, el único método completamente desarrollado disponible en ese sentido es el antagonismo (bloqueo, inhibición) del receptor que prefiere SP, es decir, por fármacos conocidos como antagonistas de neuroquinina tipo 1 (también denominados: antagonistas de SP o antagonistas de taquiquininas). aprepitant para prevenir las náuseas y los vómitos que acompañan a la quimioterapia, generalmente para el cáncer. Con la excepción de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia, la base fisiopatológica de muchos de los grupos de enfermedades que se enumeran a continuación, para los que se han estudiado los ARNK1 como una intervención terapéutica, se hipotetiza en diversos grados para ser iniciados o avanzados por una enfermedad crónica no crónica. -Respuesta inflamatoria homeostática. [16] [61] [62] [63]
Trastornos dermatológicos: eccema / psoriasis, prurito crónico
Se han encontrado niveles altos de BDNF y sustancia P asociados con un aumento de la picazón en el eccema . [64] [65]
Infecciones: VIH-SIDA, sarampión, RSV, otras
El papel de SP en el VIH-SIDA está bien documentado. [58] Se requieren dosis de aprepitant mayores que las probadas hasta la fecha para demostrar la eficacia total. Los virus respiratorios sincitiales y relacionados parecen regular positivamente los receptores SP, y los estudios en ratas sugieren que los NK1RA pueden ser útiles para tratar o limitar las secuelas a largo plazo de tales infecciones. [66] [67]
Entamoeba histolytica es un protozoo parásito unicelularque infecta el tracto gastrointestinal inferior de los seres humanos. Los síntomas de la infección son diarrea , estreñimiento y dolor abdominal . [68] [69] Se descubrió que este protozoo secreta serotonina [70] , así como sustancia P y neurotensina . [71]
Enfermedad inflamatoria intestinal (EII) / cistitis
A pesar de la sólida justificación preclínica, [72] los esfuerzos para demostrar la eficacia de los antagonistas de SP en la enfermedad inflamatoria han sido infructuosos. Un estudio en mujeres con IBS confirmó que un antagonista de NK1RA era ansiolítico. [73]
Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia
De acuerdo con su función como sistema de defensa de primera línea, SP se libera cuando sustancias tóxicas o venenosas entran en contacto con una variedad de receptores en elementos celulares en la zona de activación de los quimiorreceptores , ubicada en el piso del cuarto ventrículo del cerebro, el ( área postrema ). Presumiblemente, SP se libera en o alrededor del núcleo del tracto solitario tras la actividad integrada de la señalización del receptor de dopamina , serotonina , opioide y / o acetilcolina . Se estimulan los NK1R. A su vez, se desencadena un reflejo bastante complejo que involucra a los nervios craneales que sirven a la respiración, retroperistaltismo y descarga autónoma general. Se dice que las acciones de aprepitant son completamente centrales, por lo que requieren el paso del fármaco al sistema nervioso central. [74] Sin embargo, dado que los NK1R no están protegidos por una barrera hematoencefálica en el área postrema adyacente a las estructuras neuronales en la médula, y la actividad de sendide (el péptido NK1RA) contra la emesis inducida por cisplatino en el hurón. [75] Es probable que cierta exposición periférica contribuya a los efectos antieméticos, incluso a través de terminales vagales en el entorno clínico.
Otros hallazgos
Supersensibilidad a la denervación
Cuando se pierde la inervación de las terminales nerviosas de la sustancia P, las células postsinápticas compensan la pérdida del neurotransmisor adecuado aumentando la expresión de los receptores postsinápticos. Esto, en última instancia, conduce a una condición conocida como supersensibilidad por denervación, ya que los nervios postsinápticos se volverán hipersensibles a cualquier liberación de sustancia P en la hendidura sináptica.
Agresión masculina
En 2014 se sugirió un vínculo con la agresión masculina. Un equipo de investigación encontró una correlación en los machos de la mosca de la fruta y la discutió como una posibilidad en otras especies, incluso en humanos. [35] Las pistas encontradas en los cerebros de las moscas de la fruta podrían conducir a más investigaciones que revelen el papel de la sustancia P en un comportamiento similar en esas otras especies.
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enlaces externos
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