Syndecans son individuales transmembrana de dominio proteínas que se cree que actuar como correceptores, especialmente para receptores acoplados a proteínas G . Más específicamente, estas proteínas del núcleo llevan tres a cinco heparán sulfato y sulfato de condroitina cadenas, es decir, son los proteoglicanos , que permiten la interacción con una gran variedad de ligandos que incluyen factores de crecimiento de fibroblastos , factor de crecimiento endotelial vascular , factor de crecimiento transformante beta, fibronectina y antitrombina -1. Las interacciones entre la fibronectina y algunos sindecanos pueden ser moduladas por lamatriz extracelular de proteína tenascina C .
Syndecan | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | Syndecan | |||||||
Pfam | PF01034 | |||||||
InterPro | IPR001050 | |||||||
PROSITE | PDOC00745 | |||||||
SCOP2 | 1ejp / SCOPe / SUPFAM | |||||||
Superfamilia OPM | 535 | |||||||
Proteína OPM | 6o | |||||||
Membranome | 18 | |||||||
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Miembros de la familia y estructura
La familia de proteínas sindecanas tiene cuatro miembros. Los sindecanos 1 y 3 y los sindecanos 2 y 4 , que forman subfamilias separadas, surgieron por duplicación de genes y evolución divergente de un solo gen ancestral. [1] Los números de syndecan reflejan el orden en el que se clonaron los ADNc de cada miembro de la familia . Todos los sindecanos tienen un péptido señal N-terminal , un ectodominio , un dominio transmembrana hidrofóbico único y un dominio citoplásmico C-terminal corto . [2] Todos los sindecanos están anclados a la membrana plasmática a través de un dominio transmembrana hidrófobo de 24-25 aminoácidos de longitud, en contraste con otro tipo de proteoglicanos de la superficie celular que se adhiere a la membrana celular mediante un enlace glicosil-fosfatidil-inositol. [3] Las diferencias más obvias entre los sindecanos incluyen (junto con las diferencias en la distribución) la subclasificación de la familia dependiendo de la existencia de sitios de unión de GAG en ambos extremos del ectodominio ( sindecan-1 y - 3 ) o en la parte distal. solamente ( syndecan-2 y -4 ) y un área rica en Thr-Ser-Pro relativamente larga en el medio del ectodominio de syndecan-3. [3] Los ectodominios muestran la menor cantidad de conservación de la secuencia de aminoácidos , no más del 10-20%; por el contrario, los dominios transmembrana y citoplasmático comparten aproximadamente un 60-70% de identidad de secuencia de aminoácidos. [4] Los dominios transmembrana contienen un motivo de secuencia inusual de alanina / glicina , mientras que el dominio citoplasmático se compone esencialmente de dos regiones de secuencia de aminoácidos conservada (C1 y C2), separadas por una secuencia variable central de aminoácidos que es distinta para cada uno. miembro de la familia (V).
En las células de mamíferos, los sindecanos se expresan mediante genes únicos ubicados en diferentes cromosomas. Esto es una falta general de evidencia de empalme alternativo en genes sindecanos. Todos los miembros de la familia syndecan tienen 5 exones. La diferencia de tamaño de los sindecanos se atribuye a la longitud variable del exón 3, que codifica un dominio espaciador [1, 14]. En los seres humanos, la longitud de aminoácidos del sindecano 1, 2, 3 y 4 es 310, 201, 346 y 198 respectivamente. Las cadenas de glucosaminoglicanos, un miembro del grupo del heparán sulfato, son un componente importante del sindecano y son responsables de un conjunto diverso de funciones del sindecano. La adición de glicosaminoglicanos al sindecano está controlada por una serie de eventos posteriores a la traducción. El sitio preferencial para la adición de glicosaminoglicanos es un residuo de serina seguido por un residuo de glicina, donde el enlazador está unido para el alargamiento de los glicosaminoglicanos por la α-N-acetilglucosaminiltransferasa I [1]. El enlazador está compuesto por cuatro sacáridos, el primero es la xilosa, que es un azúcar inusual en un lugar único, unido a la serina del núcleo de la proteína y seguido secuencialmente por dos galactosa y un ácido β-D-glucurónico [1, 12].
Expresión
Los sindecanos se expresan en la superficie celular de una manera específica de la célula. Por ejemplo, en células y tejidos de ratón, el sindecano 1 se expresa en gran medida en células fibroblásticas y epiteliales. Es especialmente alto en queratinocitos mientras que es bajo en células endoteliales y neurales. Estos tejidos incluyen piel, hígado, riñón y pulmones. Syndecan 2 se expresa altamente en células endoteliales, neurales y fibroblásticas, mientras que tiene bajos niveles de expresión en células epiteliales. Es específico de tejidos como el hígado, el endotelio y los fibroblastos. Syndecan 3 se expresa en gran medida en las células neurales, pero tiene una cantidad baja o indetectable en las células epiteliales. En los tejidos, es específico del cerebro y se expresa en niveles bajos en hígado, riñón, pulmón e intestino delgado. Syndecan 4 es altamente expresado por células epiteliales y fibroblásticas, pero tiene bajos niveles de expresión en células neurales y endoteliales. En los tejidos, se expresa preferentemente en el hígado y los pulmones [11].
Funciones
La funcionalidad del sindecano es aportada por glicosaminoglicanos que ayudan en la interacción con diferentes ligandos extracelulares. Dependiendo de la localización celular del sindecano, los glicosaminoglicanos tienen diferentes estructuras para adaptarse a las necesidades funcionales de la región. Se sabe que los sindecanos forman oligómeros homólogos que pueden ser importantes para sus funciones. [5]
Las funciones de syndecan se pueden clasificar de cuatro formas. Primero está la activación del receptor del factor de crecimiento. Los glicosaminoglicanos unidos al sindecano ayudan a la unión de los diversos factores de crecimiento para la activación de importantes mecanismos de señalización celular. Los factores de crecimiento como FGF2 , HGF , EGF, VEGF, neuregulinas y otros interactúan con los sindecanos [1, 2, 8]. Por ejemplo, en el sitio de la lesión tisular, los ectodominios sindecan-1 solubles son escindidos por las heparanasas, produciendo fragmentos similares a la heparina que activan el bFGF [13]. Mientras que la mayoría de los factores de crecimiento interactúan con los sindecanos a través de las cadenas de heparán sulfato, el mitógeno prosecretor lacritina requiere que la heparanasa exponga y cree un sitio de unión en el extremo N del sindecano 1. [6] [7]
El segundo es la adhesión a la matriz. Los sindecanos se unen a moléculas estructurales de la matriz extracelular como colágenos I, III, V, fibronectina, trombospondina y tenascina para proporcionar soporte estructural para la adhesión [1, 2].
Una tercera función es la adhesión célula-célula. La evidencia del papel del sindecano en la adhesión célula-célula proviene de la línea celular del mieloma humano. Estas células de mieloma tenían una deficiencia en la capacidad de adherirse entre sí en una matriz de agregación mediada por rotación. Esta deficiencia se atribuye a la falta de expresión de syndecan 1. Syndecan 4 también interactúa con las proteínas de la integrina para la adhesión célula-célula [1, 2, 12].
Un papel final es en la supresión y progresión del tumor. Los sindecanos actúan como inhibidores de tumores al prevenir la proliferación celular de líneas de células tumorales. Por ejemplo, en la línea de células tumorales derivadas del epitelio, S115, el ectodominio sindecano 1 suprime el crecimiento de las células S115 sin afectar el crecimiento de las células epiteliales normales [7]. Sin embargo, la expresión de syndecan 1 también tiene un papel en la progresión tumoral en el mieloma y otros cánceres [5, 6, 9, 15]. Se asocia con el citoesqueleto de actina intracelular y ayuda a mantener la morfología normal de la lámina epitelial.
Dominios de proteínas
Las proteínas sindecanas pueden contener los siguientes dominios proteicos,
- Una secuencia de señales;
- Un dominio extracelular (ectodominio) de longitud variable cuya secuencia no se conserva evolutivamente en las diversas formas de sindecanos. El ectodominio contiene los sitios de unión de las cadenas laterales de heparán sulfato glicosaminoglicano;
- Una región transmembrana;
- Un dominio citoplasmático altamente conservado de aproximadamente 30 a 35 residuos, que podría interactuar con proteínas citoesqueléticas. [8] [9]
Significación clínica
Endometriosis
Syndecan-4 se regula al alza en la endometriosis y la inhibición de syndecan-4 en células endometrióticas humanas da como resultado una reducción del crecimiento invasivo in vitro y cambios en la expresión de la metaloproteinasa de la matriz . [10]
Osteoartritis
Syndecan-4 está regulado positivamente en la osteoartritis y la inhibición de syndecan-4 reduce la destrucción del cartílago en modelos de ratón de OA. [11]
Regulación metabólica y composición corporal.
El homólogo de Drosophila dSdc y el SDC4 humano se han implicado en la homeostasis energética. [12]
Mieloma múltiple
Syndecan1 está regulado positivamente en el mieloma múltiple . Los niveles altos de sindecan1 desprendido en el suero de un paciente se correlacionan típicamente con un pronóstico precario.
Syndecan 1 es el más estudiado de todos los syndecans en la investigación del cáncer. Muchos estudios han demostrado que el sindecán 1 desempeña un papel importante en la progresión del cáncer y también se puede utilizar como biomarcador del cáncer. Por ejemplo, la expresión de syndecan 1 es mayor en la médula ósea de los pacientes que padecen mieloma múltiple [9]. En un estudio publicado, las células que expresan el ectodominio de sindecano 1 soluble promovieron el crecimiento y la metástasis de los tumores linfoides B de forma más extensa que las células que tienen sindecano 1 de superficie o que carecen de expresión de sindecano 1 [16]. De manera similar, la expresión de syndecan 1 se ha relacionado con una baja diferenciación en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello [15].
Syndecan 1 también se ha relacionado con la progresión del cáncer al mediar los efectos de los factores de crecimiento en las células. Por ejemplo, la expresión de sindecano 1 aumenta en los carcinomas ductales de mama y se asocia con factores de angiogénesis y linfangiogénesis [5]. Los estudios de pacientes que padecen cáncer de endometrio han demostrado que estos pacientes tienen una mayor expresión de sindecán 1, y también que la expresión de esta proteína regula positivamente la hiperplasia endometrial que puede progresar a cáncer de endometrio [6].
Referencias
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enlaces externos
- MBInfo: Syndecans