El locus gamma del receptor de células T es una proteína que en humanos está codificada por el gen TRG , también conocido como TCRG o TRG @. [2] [3] [4] Contribuye con la cadena gamma (γ) a la proteína TCR más grande ( receptor de células T ).
TRG | |||||||
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Identificadores | |||||||
Alias | TRG , TCRG, TRG @, locus gamma del receptor de células T, locus gamma del receptor de células T | ||||||
Identificaciones externas | GeneCards : TRG | ||||||
Ortólogos | |||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | n / A | n / A | |||||
Búsqueda en PubMed | [1] | n / A | |||||
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Función
Los receptores de células T reconocen antígenos extraños que se han procesado como péptidos pequeños y se han unido a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en la superficie de las células presentadoras de antígeno (APC) (APC). Cada receptor de células T es un dímero que consta de una cadena alfa y una cadena beta o una cadena delta y una gamma. En una sola célula, los loci del receptor de células T se reorganizan y expresan en el orden delta, gamma, beta y alfa. Si tanto los reordenamientos delta como los gamma producen cadenas funcionales, la célula expresa delta y gamma. De lo contrario, la célula procede a reorganizar los loci beta y alfa. Esta región representa la organización de la línea germinal del locus gamma del receptor de células T. El locus gamma incluye segmentos V (variable), J (unión) y C (constante). Durante el desarrollo de las células T, la cadena gamma se sintetiza mediante un evento de recombinación a nivel del ADN que une un segmento V con un segmento J; el segmento C se une posteriormente mediante empalme a nivel de ARN. La recombinación de muchos segmentos V diferentes con varios segmentos J proporciona una amplia gama de reconocimiento de antígenos. La diversidad adicional se logra mediante la diversidad de unión , que resulta de la adición aleatoria de nucleótidos por la desoxinucleotidil transferasa terminal . Se sabe que varios segmentos V del locus gamma son incapaces de codificar una proteína y se consideran pseudogenes . Se ha observado un reordenamiento somático del locus gamma en células T derivadas de pacientes con leucemia de células T y ataxia telangiectasia . [4]
Estructura
En el linaje de células T αβ, estas cadenas están unidas por disulfuro y asociadas de forma no covalente en la superficie celular de los linfocitos T. Si bien el linaje αβ se ha estudiado ampliamente, el linaje γδ no se debe al número mínimo de antígenos definidos, las respuestas celulares inusuales a su entorno y el desafío resultante de identificar y estudiar esta población in vivo . La tecnología recombinante ha permitido la identificación del gen del receptor gamma de células T (TRG) que se encuentra asociado con el complejo CD3 en la superficie celular. [5] Ya en 1988, se informó sobre la estructura y la base genética del γδ TCR. Las cadenas γ y δ pueden estar unidas por enlaces disulfuro o unidas de forma no covalente. [6]
La secuencia genómica del locus TRG se ha determinado en Canis lupus familiaris , con la hipótesis del orden Carnivora como el origen putativo del locus TRG. Se descubrieron cuarenta genes de los siguientes tres tipos: variable (TRGV), unión (TRGJ) y constante (TRGC). Estos genes están organizados en ocho casetes alineados con la misma orientación transcripcional. Cada casete está compuesto por una unidad VJJC, excepto uno con una unidad JJC en el extremo 3 'del locus. El locus canino tiene aproximadamente 460 kb de longitud. Se determinó que ocho de los dieciséis genes TRGV totales, siete de los dieciséis genes TRGJ y seis de los ocho genes TRGC eran funcionales. [7] Se ha descubierto que la organización del locus de la cadena TRG varía mucho entre especies y se puede rastrear evolutivamente. El locus TRG humano se encuentra en el cromosoma 7 e incluye 14 segmentos variables, de los cuales ocho son potencialmente activos, cinco segmentos de unión y dos segmentos constantes. [8]
Función
Las células T que expresan la cadena γ (células TRG +) constituyen el 3-10% de los linfocitos de sangre periférica adultos normales, siendo la mayoría (> 80%) del subtipo Vγ2Vδ2 + (denominadas células T Vδ2 +). Todas las células TRG + también expresan complejos CD3, CD4 y CD8. Si bien los complejos de CD3 se han asociado con la regulación citolítica, no está claro si la TRG también es necesaria para la citotoxicidad celular mediada. [7]
La función de la cadena γ y del dímero γδ aún se desconoce en gran medida, aunque se han implicado en la secreción de citocinas y la actividad citotóxica como parte del sistema inmunitario protector. Las células T Vδ2 + reconocen pequeños antígenos no peptídicos, pero a diferencia de las células T αβ, estos antígenos no necesitan ser procesados por células presentadoras de antígenos o presentados por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clásico. Esta expansión en respuesta a infecciones es específica y más eficaz en las células T γδ que en las células αβ. Existe la hipótesis de que las células T γδ procesan estos antígenos patógenos, los transportan a los ganglios linfáticos de drenaje y luego presentan los antígenos para activar las células T αβ y otros efectores inmunitarios. Se ha informado que estas células T Vδ2 + conectan los sistemas inmunitarios innato y adaptativo. Sus funciones efectoras innatas incluyen la lisis celular y la secreción de quimiocinas y citocinas, mientras que sus funciones de inmunidad adaptativa incluyen la ayuda de las células B, la maduración de las DC y la provisión de células T de memoria. Una vez activadas, estas células T Vδ2 + imitan potencialmente las APC profesionales procesando y presentando antígenos. Después de la activación, estas células pueden regular al alza varias moléculas de presentación de antígenos, adhesión y coestimulación que imitan las células dendríticas, un tipo particular de APC. Estas células T Vδ2 + son exclusivas de primates superiores, lo que indica que son responsables de la protección contra microbios específicos de especies. [9]
Significación clínica
Se han implicado deleciones y mutaciones del gen TRG en una variedad de cánceres . Específicamente, las células T γδ pueden contribuir a la respuesta inmune contra varios tipos de tumores ( linfoma , mieloma , mama , colon , pulmón , ovario y otros). Actúan directamente a través de la mediación de la actividad citotóxica e indirectamente a través de la regulación de otros tipos de células responsables de la respuesta antitumoral. La presencia de células T γδ en el microambiente tumoral se ha asociado con un mal pronóstico en algunos cánceres. Esto ha llevado a la sugerencia de que estas células tienen plasticidad y pueden responder a señales ambientales. Un mecanismo potencial es la regulación a la baja de la maduración de las células dendríticas, lo que conduce a la inmunosupresión . [10] Si bien las células T γδ se han implicado en los linfomas de células T, también existe un subtipo específico conocido como linfoma de células T γδ, que se caracteriza por la proliferación de esas células exclusivamente. Este linfoma puede ser bastante agresivo con placas ulcerativas y nódulos subcutáneos. [11] En el adenocarcinoma, el reordenamiento policlonal del gen de la cadena γ del TCR fue significativamente mayor en los pacientes N1 y N2 (usando el sistema de estadificación del cáncer TNM) que en los pacientes N0. [12] Además de los carcinomas, la TRG también se ha correlacionado con el virus de la hepatitis B (VHB). Específicamente, los niveles de células T Vδ2 + y la citotoxicidad de las células T TCR γδ fueron significativamente menores en pacientes con infecciones crónicas por VHB. [13] Estas células T también pueden desempeñar un papel en la reconstitución de las células inmunitarias después del trasplante de células madre hematopoyéticas, un procedimiento que se utiliza a menudo para los cánceres de la sangre o la médula ósea. La probabilidad de infecciones posteriores al procedimiento fue significativamente menor en pacientes con niveles elevados de linfocitos T γδ. [14]
Referencias
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Otras lecturas
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