El factor de transcripción EB es una proteína que en humanos está codificada por el gen TFEB . [5] [6]
TFEB | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | TFEB , ALPHABHLHE35, TCFEB, factor de transcripción EB | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 600744 MGI : 103270 HomoloGene : 5182 GeneCards : TFEB | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 6: 41,68 - 41,74 Mb | Crónicas 17: 47,74 - 47,79 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
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Función
TFEB es un gen maestro para la biogénesis lisosomal . [7] Codifica un factor de transcripción que coordina la expresión de hidrolasas lisosomales, proteínas de membrana y genes implicados en la autofagia . [7] [8] Tras el agotamiento de los nutrientes y en condiciones aberrantes de almacenamiento lisosómico, como en las enfermedades por almacenamiento lisosómico , el TFEB se transloca del citoplasma al núcleo, lo que provoca la activación de sus genes diana. [7] [8] La sobreexpresión de TFEB en células cultivadas induce biogénesis lisosomal, exocitosis y autofagia. [7] [8] [9]
En la infección bacteriana, la inducción de fosfato de dinucleótido de adenina y ácido nicotínico (NAADP) del flujo de salida de Ca 2+ lisosómico y la activación de TFEB conduce a una mayor expresión de citocinas inflamatorias . [10] La sobreexpresión de TFEB mediada por virus en modelos celulares y de ratón de trastornos de almacenamiento lisosómico y en enfermedades neurodegenerativas comunes como las enfermedades de Huntington , Parkinson y Alzheimer , dio como resultado la eliminación intracelular de moléculas acumuladas y el rescate de fenotipos de enfermedades. [7] [9] [11] [12] [13] El TFEB es activado por PGC1-alfa y promueve la reducción de la agregación de http y la neurotoxicidad en un modelo de ratón de la enfermedad de Huntington . [14] Se encontró sobreexpresión de TFEB en pacientes con carcinoma de células renales y cáncer de páncreas y se demostró que promueve la tumorogénesis mediante la inducción de diversas señales oncogénicas. [15] [16] [17]
La activación coadyuvante de TFEB, debida a mutaciones de FLCN, impulsa la cistogénesis renal y la tumorigénesis en el síndrome de Birt-Hogg-Dubé . [18]
La localización nuclear y la actividad de TFEB son inhibidas por la fosforilación de serina por mTORC1 y la quinasa 2 regulada por señales extracelulares ( ERK2 ). [8] [19] [20] [21] La fosforilación de mTORC1 de TFEB ocurre en la superficie lisosomal, los cuales se localizan allí por interacción con las Rag GTPasas. A continuación, el TFEB fosforilado se retiene en el citosol mediante la interacción con las proteínas 14-3-3 . [20] [22] [21] Estas quinasas están sintonizadas con los niveles de nutrientes extracelulares, lo que sugiere una coordinación en la regulación de la autofagia y la biogénesis lisosomal y asociación de dos orgánulos celulares distintos. [8] El agotamiento de nutrientes induce la desfosforilación de TFEB y la posterior translocación nuclear a través de la fosfatasa calcineurina. [23] La exportación nuclear de TFEB está mediada por CRM1 y depende de la fosforilación. [24] [25] TFEB también es un objetivo de la proteína quinasa AKT / PKB . [26] AKT / PKB fosforila TFEB en la serina 467 e inhibe la translocación nuclear de TFEB. [26] La inhibición farmacológica de AKT / PKB activa TFEB, promueve la biogénesis y autofagia de los lisosomas y mejora la neuropatología en modelos de ratón con enfermedad de Batten juvenil y síndrome de Sanfilippo tipo B. [26] [27] El TFEB se activa en células deficientes en Trex1 mediante inhibición de la actividad de mTORC1 , lo que resulta en un compartimento lisosómico expandido. [28]
Referencias
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