El receptor 9 tipo Toll es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen TLR9 . [5] TLR9 también se ha designado como CD289 ( grupo de diferenciación 289). Es un miembro de la familia de receptores de peaje (TLR). TLR9 es un receptor importante que se expresa en las células del sistema inmunológico, incluidas las células dendríticas, los macrófagos, las células asesinas naturales y otras células presentadoras de antígenos. [5] TLR9 se une preferentemente al ADN presente en bacterias y virus, y desencadena cascadas de señalización que conducen a una respuesta de citocinas proinflamatoria. [6] [7]El cáncer, la infección y el daño tisular pueden modular la expresión y activación de TLR9. [7] [8] [9] [10] [11] TLR9 también es un factor importante en las enfermedades autoinmunes, y existe una investigación activa sobre agonistas y antagonistas de TLR9 sintéticos que ayudan a regular la inflamación autoinmune. [10] [12]
• unión siRNA • interleucina-1 receptor de unión • actividad transmembrana de señalización del receptor • actividad 1-fosfatidilinositol-3-quinasa • actividad homodimerización proteína • CpG no metilado unión • GO: la actividad del receptor de reconocimiento de patrón 0008329
• regulación positiva de la interleucina-18 de producción • regulación positiva de tipo toll ruta de señalización de receptor • regulación positiva de la respuesta inflamatoria • regulación positiva de la interleucina-12 de producción • axonogenesis • regulación positiva de la interleucina-10 de producción • proceso del sistema inmune • regulación positiva de Actividad de la cinasa JUN • Regulación negativa de la producción de interleucina-6 • Fosforilación de I-kappaB • Regulación positiva de la cascada JNK • Regulación positiva del proceso biosintético de óxido nítrico sintasa • Vía de señalización del receptor tipo peaje dependiente de MyD88 • Regulación negativa de la producción de interleucina-8 • regulación positiva de la expresión génica • regulación negativa de la actividad del transportador transmembrana de calcio acoplado a ATPasa • regulación negativa de la vía de señalización del receptor tipo toll • respuesta de defensa a la bacteria • mantenimiento del epitelio gastrointestinal • regulación positiva de la producción del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos • positivo regulati de la actividad del factor de transcripción NF-kappaB • regulación positiva de la producción de interleucina-8 • regulación positiva de la producción de interleucina-6 • regulación positiva de la producción del factor de necrosis tumoral • regulación positiva de la I-kappaB quinasa / señalización de NF-kappaB • regulación positiva de la quimiocina producción • la producción del factor de necrosis tumoral • toll-like receptor vía 9 de señalización • respuesta inmune innata • respuesta inflamatoria • respuesta a molécula de origen bacteriano • regulación negativa de la actividad del factor de transcripción NF-kappaB • regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II • transducción de señales • regulación positiva de la producción de interferón-beta • toll-like receptor vía de señalización • fosfatidilinositol-3-fosfato proceso biosintético • regulación positiva de la producción de inmunoglobulinas • regulación positiva de la proliferación de células B • regulación de Toll-like receptor 9 vía de señalización • regulación positiva de Cascada MAPK • regulación de la diferenciación de células B n • regulación positiva de la activación de células B • regulación positiva de la señalización de NIK / NF-kappaB • respuesta inmune • I-kappaB cinasa / NF-kappaB señalización • respuesta de defensa de virus
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
54106
81897
Ensembl
ENSG00000239732
ENSMUSG00000045322
UniProt
Q9NR96
Q9EQU3
RefSeq (ARNm)
NM_138688 NM_017442
NM_031178
RefSeq (proteína)
NP_059138
NP_112455
Ubicación (UCSC)
Crónicas 3: 52,22 - 52,23 Mb
Crónicas 9: 106,22 - 106,23 Mb
Búsqueda en PubMed
[3]
[4]
Wikidata
Ver / editar humano
Ver / Editar mouse
Función
La familia TLR juega un papel fundamental en el reconocimiento de patógenos y la activación de la inmunidad innata . Los TLR se denominan así por el alto grado de conservación en estructura y función que se observa entre los TLR de mamíferos y la proteína transmembrana Toll de Drosophila. Los TLR son proteínas transmembrana, expresadas en la superficie celular y el compartimento endocítico y reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) que se expresan en agentes infecciosos e inician la señalización para inducir la producción de citocinas necesarias para la inmunidad innata y la subsiguiente inmunidad adaptativa . Los distintos TLR exhiben diferentes patrones de expresión. [8]
Este gen se expresa preferentemente en tejidos ricos en células inmunitarias, como el bazo , los ganglios linfáticos , la médula ósea y los leucocitos de sangre periférica . Los estudios en ratones y humanos indican que este receptor media la respuesta celular a dinucleótidos CpG no metilados en el ADN bacteriano para montar una respuesta inmune innata. [8]
El TLR9 generalmente se activa mediante secuencias CpG no metiladas en moléculas de ADN. Una vez activado, TLR9 se mueve desde el retículo endoplásmico al aparato de Golgi y los lisosomas, donde interactúa con MyD88, la proteína primaria en su vía de señalización. [6] TLR9 se escinde en esta etapa para evitar la expresión de proteínas completas en la superficie celular, lo que podría conducir a la autoinmunidad. [6] Los sitios CpG son relativamente raros (~ 1%) en los genomas de vertebrados en comparación con los genomas bacterianos o el ADN viral. TLR9 es expresado por numerosas células del sistema inmunológico como linfocitos B , monocitos , células asesinas naturales (NK) , queratinocitos , melanocitos y células dendríticas plasmocitoides . TLR9 se expresa intracelularmente, dentro de los compartimentos endosomales y funciona para alertar al sistema inmunológico de infecciones virales y bacterianas al unirse a ADN rico en motivos CpG. Las señales de TLR9 conducen a la activación de las células iniciando reacciones proinflamatorias que dan como resultado la producción de citocinas como el interferón tipo I , IL-6, TNF e IL-12 . [6] También hay evidencia reciente de que TLR9 puede reconocer nucleótidos distintos del CpG no metilado presente en genomas bacterianos o virales. [6] Se ha demostrado que TLR9 reconoce híbridos de ADN: ARN [ cita requerida ]
Papel en el cáncer no viral [6]
La progresión de la expresión de TLR9 durante el cáncer varía mucho según el tipo de cáncer. [6] El TLR9 puede incluso presentar un marcador nuevo e interesante para muchos tipos de cáncer. Se ha demostrado que el cáncer de mama y el carcinoma de células renales disminuyen la expresión de TLR9. En estos casos, los niveles más altos se corresponden con mejores resultados. Por el contrario, los estudios han demostrado niveles más altos de expresión de TLR9 en pacientes con cáncer de mama y cáncer de ovario, y el pronóstico deficiente se asocia con una mayor expresión de TLR9 en el cáncer de próstata. También se ha demostrado que el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el glioma regulan positivamente la expresión de TLR9. Si bien estos resultados son muy variables, está claro que la expresión de TLR9 aumenta la capacidad de invasión y proliferación. [6] No está claro si el cáncer induce la modificación de la expresión de TLR9 o si la expresión de TLR9 acelera la aparición del cáncer, pero muchos de los mecanismos que regulan el desarrollo del cáncer también juegan un papel en la expresión de TLR9. El daño del ADN y la vía p53 influyen en la expresión de TLR9, y el entorno hipóxico de las células tumorales induce ciertamente la expresión de TLR9, lo que aumenta aún más la capacidad de proliferación de las células cancerosas. También se ha demostrado que el estrés celular se relaciona con la expresión de TLR9. Es posible que el cáncer y TLR9 tengan una relación de retroalimentación, donde la aparición de uno conduce a la regulación positiva del otro. Muchos virus se aprovechan de esta relación al inducir ciertos patrones de expresión de TLR9 para infectar primero la célula (regular a la baja) y luego desencadenar la aparición del cáncer (regular al alza).
Expresión en la infección viral oncogénica [6]
Virus del papiloma humano (VPH)
El virus del papiloma humano es una enfermedad común y extendida que, si no se trata, puede provocar lesiones epiteliales y cáncer de cuello uterino. [6] La infección por VPH inhibe la expresión de TLR9 en los queratinocitos, aboliendo la producción de IL-8. Sin embargo, la inhibición de TLR9 por virus oncogénicos es temporal y los pacientes con VPH de larga duración muestran niveles más altos de expresión de TLR9 en las células del cuello uterino. De hecho, el aumento en la expresión es tan severo que TLR9 podría usarse como biomarcador para el cáncer de cuello uterino. La relación entre la lesión epitelial inducida por el VPH, la progresión del cáncer y la expresión de TLR9 todavía está bajo investigación.
Virus de la hepatitis B (VHB)
El virus de la hepatitis B regula negativamente la expresión de TLR9 en pDC y células B, destruyendo la producción de IFNα e IL-6. [6] Sin embargo, al igual que en el VPH, a medida que la enfermedad progresa, la expresión de TLR9 se regula al alza. El VHB induce una transformación oncogénica que conduce a un entorno celular hipóxico. Este entorno provoca la liberación de ADN mitocondrial , que tiene regiones CpG que pueden unirse a TLR9. Esto induce la sobreexpresión de TLR9 en las células tumorales, al contrario de las primeras etapas inhibitorias de la infección.
Virus de Epstein-Barr (EBV)
El virus de Epstein-Barr, al igual que otros virus oncogénicos, disminuye la expresión de TLR9 en las células B, disminuyendo la producción de TNF e IL-6. [6] Se ha informado que el VEB altera la expresión de TLR9 a nivel de transcripción, traducción y proteína.
Poliomavirus
Los virus de la familia de los poliomavirus destruyen la expresión de TLR9 en los queratinocitos, inhibiendo la liberación de IL-6 e IL-8. [6] La expresión está regulada en el promotor, donde las proteínas antigénicas inhiben la transcripción. De manera similar a la infección por VPH y VHB, la expresión de TLR9 aumenta a medida que avanza la enfermedad, probablemente debido a la naturaleza hipóxica del entorno del tumor sólido.
Relevancia clínica de la respuesta inflamatoria
TLR9 se ha identificado como un actor importante en el lupus eritematoso sistémico (LES) y el eritema nodoso leproso (ENL). [9] [10] La pérdida de TLR9 exacerba la progresión del LES y conduce a una mayor activación de las células dendríticas. [10] TLR9 también controla la liberación de IgA e IFN-a en el LES, y la pérdida del receptor conduce a niveles más altos de ambas moléculas. En SLE, TLR9 y TLR7 tienen efectos opuestos. TLR9 regula la respuesta inflamatoria, mientras que TLR7 promueve la respuesta inflamatoria. TLR9 tiene un efecto opuesto en ENL. [9] El TLR9 se expresa en niveles elevados en los monocitos de los pacientes con ENL y se vincula positivamente con la secreción de citocinas proinflamatorias TNF, IL-6 e IL-1β. Los agonistas y antagonistas de TLR9 pueden ser útiles en el tratamiento de una variedad de afecciones inflamatorias, y la investigación en esta área está activa. También se ha demostrado que las enfermedades tiroideas autoinmunes se correlacionan con un aumento en la expresión de TLR9 en células mononucleares de sangre periférica (PBMC). [12] Los pacientes con enfermedades tiroideas autoinmunes también tienen niveles más altos de la proteína nuclear HMGB1 y la proteína RAGE, que juntas actúan como ligando de TLR9. HMGB1 se libera a partir de células lisadas o dañadas. El complejo HMGB1-DNA luego se une a RAGE y activa TLR9. TLR9 puede funcionar a través de MyD88, una molécula adaptadora que aumenta la expresión de NF-κB. Sin embargo, las enfermedades tiroideas autoinmunes también aumentan la sensibilidad de las vías independientes de MyD88. [12] En última instancia, estas vías conducen a la producción de citocinas proinflamatorias en los PMBC para pacientes con enfermedades tiroideas autoinmunes. Las enfermedades autoinmunes también pueden desencadenarse por células activadas que sufren apoptosis y son engullidas por células presentadoras de antígenos. [7] La activación de las células conduce a la desmetilación, que expone las regiones CpG del ADN del huésped, lo que permite que se active una respuesta inflamatoria a través de TLR9. [7] Aunque es posible que TLR9 también reconozca ADN no metilado, TLR9 indudablemente tiene un papel en la autoinmunidad inducida por fagocitosis.
Papel en la salud del corazón
Las respuestas inflamatorias mediadas por las rutas de TLR9 pueden activarse mediante secuencias de CpG no metiladas que existen dentro del ADN mitocondrial humano. [13] [14] Por lo general, las mitocondrias dañadas se digieren mediante autofagia en los cardiomiocitos, y el ADN mitocondrial es digerido por la enzima DNasa II. Sin embargo, las mitocondrias que escapan a la digestión a través de la vía lisosoma / autofagia pueden activar la inflamación inducida por TLR9 a través de la vía NF-κB. La expresión de TLR9 en corazones con sobrecarga de presión conduce a un aumento de la inflamación debido a las mitocondrias dañadas y la activación del sitio de unión de CpG en TLR9.
Existe evidencia de que TLR9 puede desempeñar un papel en la salud cardíaca de las personas que ya han sufrido un infarto de miocardio. [11] En ensayos murinos, los ratones deficientes en TLR9 tuvieron menos proliferación de miofibroblastos, lo que significa que la recuperación del músculo cardíaco está relacionada con la expresión de TLR9. Además, las secuencias de CpG de clase B inducen la proliferación y diferenciación de fibroblastos a través de la vía NF-κB, la misma vía que inicia reacciones proinflamatorias en las respuestas inmunitarias. TLR9 muestra una actividad específica en los fibroblastos posteriores a un ataque cardíaco, induciéndolos a diferenciarse en miofibroblastos y acelerando la reparación del tejido del ventrículo izquierdo. A diferencia del pre-infarto de miocardio, los cardiomiocitos en corazones en recuperación no inducen una respuesta inflamatoria a través de la vía TLR9 / NF-κB. En cambio, la vía conduce a la proliferación y diferenciación de fibroblastos.
Como diana de inmunoterapia
Hay nuevos tratamientos inmunomoduladores en fase de prueba que implican la administración de oligonucleótidos de ADN artificial que contienen el motivo CpG. El ADN de CpG tiene aplicaciones en el tratamiento de alergias como el asma, [15] inmunoestimulación contra el cáncer, [16] inmunoestimulación contra patógenos y como adyuvantes en vacunas. [17]
Agonistas de TLR9
Lefitolimod (MGN1703) en combinación con ipilimumab (Yervoy) ha iniciado ensayos clínicos para tratar a pacientes con neoplasias malignas sólidas avanzadas. [18]
Los estudios en curso están investigando SD-101 en combinación con pembrolizumab (Keytruda), una terapia anti-PD-1 desarrollada por Merck. [19]
Se está llevando a cabo un ensayo de fase 1/2 con tilsotolimod (IMO-2125) en combinación con ipilimumab , una terapia anti-CTLA-4 desarrollada por Bristol-Myers Squibb en pacientes con melanoma refractario anti-PD-1. [20] La FDA también otorgó la designación de vía rápida para tilsotolimod en combinación con ipilimumab para el tratamiento del melanoma metastásico refractario PD-1. [21] En 2018 comenzó un ensayo global de fase 3 (NCT03445533) en la misma población.
Interacciones proteicas
Se ha demostrado que TLR9 interactúa con RNF216 . [22]
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se une de forma constitutiva a TLR9. [23]
Puede ser activado por oligodesoxinucleótidos CpG como Agatolimod .
Referencias
^ a b c GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000239732 - Ensembl , mayo de 2017
^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000045322 - Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^"Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ a bDu X, Poltorak A, Wei Y, Beutler B (septiembre de 2000). "Tres nuevos receptores de peaje de mamíferos: estructura, expresión y evolución de genes" . Red europea de citoquinas . 11 (3): 362–71. PMID 11022119 .
^ a b c d e f g h yo j k l mMartínez-Campos C, Burguete-García AI, Madrid-Marina V (marzo de 2017). "Papel de TLR9 en el cáncer producido por virus oncogénicos". Inmunología viral . 30 (2): 98-105. doi : 10.1089 / vim.2016.0103 . PMID 28151089 .
^ a b c dNotley CA, Jordan CK, McGovern JL, Brown MA, Ehrenstein MR (febrero de 2017). "La metilación del ADN gobierna la regulación dinámica de la inflamación por las células apoptóticas durante la eferocitosis" . Informes científicos . 7 : 42204. Bibcode : 2017NatSR ... 742204N . doi : 10.1038 / srep42204 . PMC 5294421 . PMID 28169339 .
^ a b c"Entrez Gene: TLR9 toll-like receptor 9" .
^ a b cDias AA, Silva CO, Santos JP, Batista-Silva LR, Acosta CC, Fontes AN, Pinheiro RO, Lara FA, Machado AM, Nery JA, Sarno EN, Pereira GM, Pessolani MC (septiembre de 2016). "La detección de ADN a través de TLR-9 constituye una importante vía de inmunidad innata activada durante Erythema Nodosum Leprosum" . Revista de inmunología . 197 (5): 1905-13. doi : 10.4049 / jimmunol.1600042 . PMID 27474073 .
^ a b c dChristensen SR, Shupe J, Nickerson K, Kashgarian M, Flavell RA, Shlomchik MJ (septiembre de 2006). "Toll-like receptor 7 y TLR9 dictan la especificidad de los autoanticuerpos y tienen funciones inflamatorias y reguladoras opuestas en un modelo murino de lupus" . La inmunidad . 25 (3): 417-28. doi : 10.1016 / j.immuni.2006.07.013 . PMID 16973389 .
^ a bOmiya S, Omori Y, Taneike M, Protti A, Yamaguchi O, Akira S, Shah AM, Nishida K, Otsu K (diciembre de 2016). "El receptor 9 tipo Toll previene la rotura cardíaca después de un infarto de miocardio en ratones independientemente de la inflamación" . Revista estadounidense de fisiología. Fisiología cardíaca y circulatoria . 311 (6): H1485 – H1497. doi : 10.1152 / ajpheart.00481.2016 . PMC 5206340 . PMID 27769998 .
^ a b cPeng S, Li C, Wang X, Liu X, Han C, Jin T, Liu S, Zhang X, Zhang H, He X, Xie X, Yu X, Wang C, Shan L, Fan C, Shan Z, Teng W (Diciembre de 2016). "Aumento de la actividad de receptores tipo Toll y ligandos TLR en pacientes con enfermedades tiroideas autoinmunes" . Fronteras en inmunología . 7 : 578. doi : 10.3389 / fimmu.2016.00578 . PMC 5145898 . PMID 28018345 .
^Oka T, Hikoso S, Yamaguchi O, Taneike M, Takeda T, Tamai T, Oyabu J, Murakawa T, Nakayama H, Nishida K, Akira S, Yamamoto A, Komuro I, Otsu K (mayo de 2012). "El ADN mitocondrial que se escapa de la autofagia provoca inflamación e insuficiencia cardíaca" . Naturaleza . 485 (7397): 251–5. Código Bibliográfico : 2012Natur.485..251O . doi : 10.1038 / nature10992 . PMC 3378041 . PMID 22535248 .
^Nakayama H, Otsu K (noviembre de 2013). "Traducción de estrés hemodinámico a inflamación estéril en el corazón". Tendencias en endocrinología y metabolismo . 24 (11): 546–53. doi : 10.1016 / j.tem.2013.06.004 . PMID 23850260 . S2CID 11951308 .
^Kline JN (julio de 2007). "Come tierra: ADN CpG e inmunomodulación del asma" . Actas de la American Thoracic Society . 4 (3): 283–8. doi : 10.1513 / pats.200701-019AW . PMC 2647631 . PMID 17607014 .
^Thompson JA, Kuzel T, Bukowski R, Masciari F, Schmalbach T (julio de 2004). "Ensayo de fase Ib de un inmunomodulador TLR9 CpG dirigido (CPG 7909) en carcinoma avanzado de células renales (CCR)" . Journal of Clinical Oncology, 2004 Actas de la reunión anual de la ASCO (edición posterior a la reunión) . 22 (14S).
^Klinman DM (2006). "Actividad adyuvante de oligodesoxinucleótidos CpG" . Revisiones internacionales de inmunología . 25 (3–4): 135–54. doi : 10.1080 / 08830180600743057 . PMID 16818369 . S2CID 41625841 .
^ MOLOGEN AG: primer paciente reclutado en un estudio de combinación con lefitolimod y Yervoy. Julio de 2016
^"Dynavax presenta datos actualizados para SD-101 en combinación con KEYTRUDA (R) (pembrolizumab) destacando una ORR en 7 de 7 pacientes sin experiencia con una terapia Anti-PD-1 o Anti-PD-L1 (NASDAQ: DVAX)" . inversores.dynavax.com . Consultado el 6 de junio de 2017 .
^ IMO-2125 intratumoral en combinación con ipilimumab que demuestra una TRO del 44% en pacientes con melanoma refractarios a la terapia anti-PD1 frente a una tasa de respuesta del 10-13% con ipilimumab en monoterapia
^ La FDA de EE. UU. Otorga la designación de vía rápida para el tilsotolimod de Idera Pharmaceuticals en combinación con ipilimumab para el tratamiento del melanoma metastásico refractario PD-1
^Chuang TH, Ulevitch RJ (mayo de 2004). "Triad3A, una ligasa de proteína de ubiquitina E3 que regula los receptores Toll-like". Inmunología de la naturaleza . 5 (5): 495–502. doi : 10.1038 / ni1066 . PMID 15107846 . S2CID 39773935 .
^Veleeparambil M, Poddar D, Abdulkhalek S, Kessler PM, Yamashita M, Chattopadhyay S, Sen GC (abril de 2018). "La fosforilación de tirosina de TLR9 mediada por EGFR unida constitutivamente es necesaria para su capacidad de señalización" . Revista de inmunología . 200 (8): 2809-2818. doi : 10.4049 / jimmunol.1700691 . PMC 5893352 . PMID 29531172 .
enlaces externos
TLR9 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9EQU3 (receptor 9 tipo Mouse Toll) en el PDBe-KB .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .