La tripeptidil-peptidasa 1 , también conocida como proteasa lisosomal insensible a pepstatina , es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen TPP1 . [5] [6] La TPP1 no debe confundirse con la proteína Shelterina TPP1 que protege los telómeros y está codificada por el gen ACD . [7] Las mutaciones en el gen TPP1 conducen a una lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía . [8]
TPP1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | TPP1 , CLN2, LPIC, SCAR7, TPP-1, GIG1, Tripeptidil peptidasa I, tripeptidil peptidasa 1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 607998 MGI : 1336194 HomoloGene : 335 GeneCards : TPP1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 11: 6,61 - 6,62 Mb | Crónicas 7: 105,74 - 105,75 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura
Gene
El gen humano TPP1 codifica un miembro de la familia sedolisina de serina proteasas . El gen humano tiene 13 exones y se localiza en la banda cromosómica 11p15. [6]
Proteína
La TPP1 humana tiene un tamaño de 61 kDa y está compuesta por 563 aminoácidos . Se genera una isoforma de 34,5 kDa y 320 aminoácidos mediante empalme alternativo y falta un fragmento de péptido de 1-243 aminoácidos. [9] TPP1 contiene una estructura globular con un pliegue similar a la subtilisina , una tríada catalítica Ser 475- Glu 272- Asp 360. También contiene un sitio de unión de Ca 2+ coordinado octaédricamente que son rasgos característicos de la familia de peptidasas sedolisina S53 . A diferencia de otras peptidasas S53, tiene restricciones estéricas en el bolsillo del sustrato P4, lo que podría contribuir a su escisión preferencial de tripéptidos del extremo N-terminal no sustituido de las proteínas. Dos conformaciones alternativas del Asp276 catalítico están asociadas con el estado de activación de TPP1. [10]
Función
La alta expresión de TPP1 se encuentra en médula ósea , placenta , pulmón, pineal y linfocitos . La proteasa funciona en el lisosoma para escindir los tripéptidos N-terminales de los sustratos y tiene una actividad endopeptidasa más débil. Se sintetiza como una enzima catalíticamente inactiva que se activa y autoproteoliza tras la acidificación .
Significación clínica
Las lipofuscinosis ceroides neuronales (NCL) son un grupo de trastornos neurodegenerativos hereditarios con fenotipos patológicos que presentan lipopigmentos autofluorescentes en neuronas y otros tipos celulares. Durante las últimas dos décadas, la acumulación de evidencias indica que las NCL son causadas por mutaciones en ocho genes diferentes, incluidos genes que codifican varias proteínas solubles ( catepsina D , PPT1 y TPP1 ). [11] Las mutaciones del gen TPP1 dan como resultado una lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía que se asocia con la incapacidad de degradar neuropéptidos específicos y una subunidad de ATP sintasa en el lisosoma . [12] Las mutaciones en el gen TPP1 conducen a una lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía, una enfermedad neurodegenerativa mortal de la infancia. [10] Se ha demostrado que una sola inyección de implantación intravítrea de células madre autólogas derivadas de la médula ósea transducidas con un constructo de expresión de TPP1 en una etapa temprana en la progresión de la enfermedad podría inhibir sustancialmente el desarrollo de cambios estructurales y déficits de función retiniana relacionados con la enfermedad . Este resultado implica que la terapia génica ex vivo utilizando células madre autólogas puede ser un medio eficaz para lograr la administración sostenida de compuestos terapéuticos a tejidos como la retina para los que la administración sistémica sería ineficaz. [13]
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000166340 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000030894 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Liu CG, Sleat DE, Donnelly RJ, Lobel P (junio de 1998). "Organización estructural y secuencia de CLN2, el gen defectuoso en la lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía clásica". Genómica . 50 (2): 206–12. doi : 10.1006 / geno.1998.5328 . PMID 9653647 .
- ^ a b "Entrez Gene: TPP1 tripeptidil peptidasa I" .
- ^ "ACD ACD, subunidad del complejo Shelterin y factor de reclutamiento de telomerasa [Homo sapiens (humano)] - Gene - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 3 de febrero de 2017 .
- ^ Bukina AM, Tsvetkova IV, Semiachkina AN, Il'ina ES (noviembre de 2002). "[Deficiencia de tripptidil peptidasa 1 en lipofuscinosis ceroide neuronal. Una nueva mutación]". Voprosy Medit︠s︡inskoĭ Khimii . 48 (6): 594–8. PMID 12698559 .
- ^ "Uniprot: O14773 - TPP1_HUMAN" .
- ^ a b Pal A, Kraetzner R, Gruene T, Grapp M, Schreiber K, Grønborg M, Urlaub H, Becker S, Asif AR, Gärtner J, Sheldrick GM, Steinfeld R (febrero de 2009). "La estructura de la tripeptidil-peptidasa I proporciona información sobre la base molecular de la lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía" . La revista de química biológica . 284 (6): 3976–84. doi : 10.1074 / jbc.M806947200 . PMID 19038966 .
- ^ Getty AL, Pearce DA (febrero de 2011). "Interacciones de las proteínas de la lipofuscinosis ceroide neuronal: pistas para su funcionamiento" . Ciencias de la vida celular y molecular . 68 (3): 453–74. doi : 10.1007 / s00018-010-0468-6 . PMC 4120758 . PMID 20680390 .
- ^ Gardiner RM (2000). "La base genética molecular de las lipofuscinosis ceroides neuronales". Ciencias neurológicas . 21 (Supl. 3): S15–9. doi : 10.1007 / s100720070035 . PMID 11073223 . S2CID 9550598 .
- ^ Tracy CJ, Whiting RE, Pearce JW, Williamson BG, Vansteenkiste DP, Gillespie LE, Castaner LJ, Bryan JN, Coates JR, Jensen CA, Katz ML (septiembre de 2016). "La implantación intravítrea de células madre transducidas con TPP1 retrasa la degeneración de la retina en la lipofuscinosis ceroide neuronal canina CLN2" . Investigación ocular experimental . 152 : 77–87. doi : 10.1016 / j.exer.2016.09.003 . PMID 27637672 .
Otras lecturas
- Mole SE, Mitchison HM, Munroe PB (1999). "Base molecular de las lipofuscinosis ceroides neuronales: mutaciones en CLN1, CLN2, CLN3 y CLN5" . Mutación humana . 14 (3): 199–215. doi : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1999) 14: 3 <199 :: AID-HUMU3> 3.0.CO; 2-A . PMID 10477428 .
- Dawson G, Cho S (abril de 2000). "Enfermedad de Batten: pistas sobre el catabolismo de proteínas neuronales en lisosomas". Revista de Investigación en Neurociencias . 60 (2): 133–40. doi : 10.1002 / (SICI) 1097-4547 (20000415) 60: 2 <133 :: AID-JNR1> 3.0.CO; 2-3 . PMID 10740217 .
- Hofmann SL, Atashband A, Cho SK, Das AK, Gupta P, Lu JY (agosto de 2002). "Lipofuscinosis ceroides neuronales causadas por defectos en enzimas lisosomales solubles (CLN1 y CLN2)". Medicina molecular actual . 2 (5): 423–37. doi : 10.2174 / 1566524023362294 . PMID 12125808 .
- Maruyama K, Sugano S (enero de 1994). "Oligo-taponamiento: un método simple para reemplazar la estructura de la tapa de ARNm eucariotas con oligoribonucleótidos". Gene . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016 / 0378-1119 (94) 90802-8 . PMID 8125298 .
- Page AE, Fuller K, Chambers TJ, Warburton MJ (noviembre de 1993). "Purificación y caracterización de una tripeptidil peptidasa I de osteoclastomas humanos: evidencia de su papel en la resorción ósea". Archivos de Bioquímica y Biofísica . 306 (2): 354–9. doi : 10.1006 / abbi.1993.1523 . PMID 8215436 .
- Sleat DE, Donnelly RJ, Lackland H, Liu CG, Sohar I, Pullarkat RK, Lobel P (septiembre de 1997). "Asociación de mutaciones en una proteína lisosomal con la clásica lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía". Ciencia . 277 (5333): 1802–5. doi : 10.1126 / science.277.5333.1802 . PMID 9295267 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (octubre de 1997). "Construcción y caracterización de una biblioteca de ADNc enriquecida en longitud completa y enriquecida en el extremo 5 '". Gene . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3 . PMID 9373149 .
- Rawlings ND, Barrett AJ (enero de 1999). "La tripéptidil-peptidasa I es aparentemente la proteína CLN2 ausente en la lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía clásica". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Estructura de proteínas y enzimología molecular . 1429 (2): 496–500. doi : 10.1016 / S0167-4838 (98) 00238-6 . PMID 9989235 .
- Vines DJ, Warburton MJ (enero de 1999). "Los fibroblastos de lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía clásica son deficientes en tripeptidil peptidasa lisosomal I" . Cartas FEBS . 443 (2): 131–5. doi : 10.1016 / S0014-5793 (98) 01683-4 . PMID 9989590 . S2CID 41696666 .
- Sleat DE, Gin RM, Sohar I, Wisniewski K, Sklower-Brooks S, Pullarkat RK, Palmer DN, Lerner TJ, Boustany RM, Uldall P, Siakotos AN, Donnelly RJ, Lobel P (junio de 1999). "Análisis mutacional de la proteasa defectuosa en la lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía clásica, un trastorno de almacenamiento lisosomal neurodegenerativo" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 64 (6): 1511–23. doi : 10.1086 / 302427 . PMC 1377895 . PMID 10330339 .
- Junaid MA, Wu G, Pullarkat RK (enero de 2000). "Purificación y caracterización de proteinasa insensible a pepstatina lisosomal de cerebro bovino, el producto génico deficiente en la lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía humana" . Revista de neuroquímica . 74 (1): 287–94. doi : 10.1046 / j.1471-4159.2000.0740287.x . PMID 10617131 . S2CID 25342240 .
- Ezaki J, Takeda-Ezaki M, Oda K, Kominami E (febrero de 2000). "Caracterización de la actividad endopeptidasa de la proteína tripeptidil peptidasa-I / CLN2 que es deficiente en la lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía clásica". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 268 (3): 904–8. doi : 10.1006 / bbrc.2000.2207 . PMID 10679303 .
- Haines JL, Boustany RM, Alroy J, Auger KJ, Shook KS, Terwedow H, Lerner TJ (marzo de 1998). "Localización cromosómica de dos genes subyacentes a la lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía". Neurogenética . 1 (3): 217-22. doi : 10.1007 / s100480050032 . PMID 10737126 . S2CID 23303630 .
- Ezaki J, Takeda-Ezaki M, Kominami E (septiembre de 2000). "Tripeptidil peptidasa I, el producto génico de lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía, inicia la degradación lisosomal de la subunidad c de la ATP sintasa". Revista de bioquímica . 128 (3): 509–16. doi : 10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a022781 . PMID 10965052 .
- Lin L, Sohar I, Lackland H, Lobel P (enero de 2001). "La proteína CLN2 humana / tripeptidil-peptidasa I es una serina proteasa que se autoactiva a pH ácido" . La revista de química biológica . 276 (3): 2249–55. doi : 10.1074 / jbc.M008562200 . PMID 11054422 .
- Lam CW, Poon PM, Tong SF, Ko CH (marzo de 2001). "Dos mutaciones del gen CLN2 novedoso en un paciente chino con lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía clásica". Revista Estadounidense de Genética Médica . 99 (2): 161–3. doi : 10.1002 / 1096-8628 (2001) 9999: 9999 <:: AID-AJMG1145> 3.0.CO; 2-Z . PMID 11241479 .
- Zhong N, Moroziewicz DN, Ju W, Jurkiewicz A, Johnston L, Wisniewski KE, Brown WT (2001). "Heterogeneidad de la lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía" . Genética en Medicina . 2 (6): 312–8. doi : 10.1097 / 00125817-200011000-00002 . PMID 11339651 .
enlaces externos
- La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: S53.003
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre Ceroides-Lipofuscinosis neuronales
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O14773 (Tripeptidil-peptidasa 1) en el PDBe-KB .