La proteína dirigida a Xklp2 es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen TPX2 . [5] [6] [7] Es uno de los muchos factores conjunto de husillo que juegan un papel clave en la inducción de microtúbulos montaje y el crecimiento durante la fase M .
TPX2 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | TPX2 , C20orf1, C20orf2, DIL-2, DIL2, FLS353, GD: C20orf1, HCA519, HCTP4, REPP86, p100, factor de nucleación de microtúbulos, factor de nucleación de microtúbulos TPX2 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 605917 MGI : 1919369 HomoloGene : 8107 GeneCards : TPX2 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | 20 de Cr: 31,74 - 31,8 Mb | Cr 2: 152,85 - 152,9 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Dominios clave de TPX2
Se ha informado que TPX2 tiene dos dominios que contienen NLS que median su localización en microtúbulos; uno en el dominio amino-terminal y el otro en el dominio carboxi-terminal. [8] [9] Además de un NLS, el dominio carboxi-terminal de TPX2 consiste en repeticiones en tándem que cubren más de dos tercios de la proteína y se predice computacionalmente que consiste en un contenido predominantemente alfa-helicoidal. [10] [11] Esta región se puede dividir en cinco grupos de residuos conservados separados por regiones no estructuradas: α3-7. [11] α3-6 todos contienen una región central α-helicoidal que está seguida de un motivo "FKARP" característico. [11] α7 es más largo y exhibe un tramo α-helicoidal largo que se predice computacionalmente para formar una bobina enrollada. [11] Por último, los 35 aminoácidos finales del extremo carboxi-terminal de TPX2 son responsables de interactuar con la quinesina tetramérica Eg5 . [12] [13]
TPX2 contiene un motivo de caja KEN (KEN) en el aminoácido 87 y tres motivos de caja D (RXXL) en los aminoácidos 119, 341 y 708. [14] Se sospecha que ambos tipos de motivos son importantes en la regulación y degradación de TPX2 por APC / C (ver "Regulación de TPX2 en el ciclo celular"), ya que las mutaciones típicas en estos motivos hacen que los sustratos sean resistentes a la ubiquitinación por APC / C. [15] [16] Sin embargo, en ensayos in vitro de ubiquitinación han demostrado que sólo el primero 83 amino ácidos de la región N-terminal de TPX2 junto con la caja KEN son pertinentes para el reconocimiento por Cdh1 , un activador de la APC / C . [14]
Papel en el ensamblaje de microtúbulos
Se ha demostrado en varios ensayos bioquímicos que TPX2 se comporta como una proteína asociada a microtúbulos (MAP) y se localiza conjuntamente con los microtúbulos del huso durante la fase M. [5] [17] [18] [9] [19] Desempeña un papel en la nucleación de microtúbulos y está regulado por proteínas importinas .
TPX2 sirve como complemento, agotando la afinidad de importina α para permitir la nucleación de microtúbulos inducida por RanGTP . Esto se ha demostrado tanto in vitro en extractos de huevo de Xenopus laevis como con el homólogo humano in vivo en células HeLa . [20] [18] TPX2 también es importante para activar y reclutar la quinasa Aurora A , una quinasa responsable de la fosforilación de TPX2 y esencial para la proliferación celular. [9] En presencia del factor de importación nuclear importina α, TPX2 se une y se evita que se una a la quinasa Aurora A, aunque todavía puede unirse a los microtúbulos a través de su dominio amino-terminal. [9] Esto conduce a la inhibición de la nucleación de microtúbulos en fase M. Por el contrario, TPX2 se libera de la inhibición por desplazamiento de importina α a través de RanGTP, aunque no se requiere RanGTP para la actividad de TPX2 libre, ya que se ha demostrado que TPX2 induce el ensamblaje de microtúbulos en ausencia de RanGTP exógeno y depleción endógeno. [20] Esto sugiere que TPX2 está aguas abajo de la actividad de RanGTP, pero aún queda por determinar si TPX2 está regulado directamente por RanGTP.
El mecanismo por el cual TPX2 promueve la nucleación de microtúbulos aún no se ha determinado. Un mecanismo propuesto se ha basado en el papel de TPX2 en la supresión directa de las tasas de salida de la subunidad de tubulina en la punta de los microtúbulos durante el montaje y desmontaje de los microtúbulos, verificado por microscopía de fluorescencia. [21] Esto es posible en parte por el papel de TPX2 en el secuestro de subunidades de tubulina libre y en la nucleación de pequeños complejos de tubulina de múltiples subunidades, que inadvertidamente también ralentiza la tasa de crecimiento al disminuir la concentración efectiva de tubulina libre. [21] La estabilización de TPX2 del microtúbulo en su forma polimérica, por lo tanto, contribuye a la nucleación de los microtúbulos. Las simulaciones computacionales especulan que TPX2 suprime la cinética de la subunidad de tubulina en la punta de los microtúbulos aumentando aleatoriamente la estabilidad de la unión entre subunidades de tubulina adyacentes. [21]
Además, se ha demostrado que TPX2 es importante en el montaje del husillo dependiente de la cromatina . Incluso con centrosomas duplicados , se ha demostrado que TPX2 es necesario para la formación de un huso bipolar estable con matrices de microtúbulos antiparalelos superpuestos. [18] Más específicamente, TPX2 contribuye a la ramificación de los microtúbulos durante el ensamblaje del huso al cooperar con augmin para amplificar la masa de microtúbulos y preservar su polaridad. [22] La nucleación ramificada por TPX2 se observa sin RanGTP, aunque se forman más estructuras de microtúbulos en forma de abanico cuando están presentes tanto RanGTP como TPX2. [22] La tasa de formación ramificada también se mejora en presencia de ambos componentes en comparación con Ran solo. [22]
La región TPX2 necesaria para la nucleación de microtúbulos ramificados reside en su mitad carboxi-terminal (aminoácidos 319-716), [22] con dominios TPX2 α5-7 como el requisito mínimo necesario y dominios α3-4 que sirven como contribuyentes a la eficiencia de nucleación al permitir inducción más temprana a velocidades más rápidas. La mitad amino-terminal de TPX2 también aumenta la eficiencia de la reacción. [11] TPX2 α5-7 es diferente del resto de la proteína en que contiene regiones conservadas en su secuencia de aminoácidos que comparten similitud de secuencia con dos motivos activadores de nucleación de γ-TuRC conocidos: SPM y γ-TuRC. [11] El motivo similar a SPM se encuentra dentro del dominio α5, mientras que el motivo similar a γTuNA comienza en el dominio α5 y se extiende hacia el motivo similar a SPM. Sin estos dos motivos, no se observó nucleación de microtúbulos in vitro, aunque se mantuvo la capacidad de unión de los microtúbulos. [11] Sin embargo, estos dos motivos no son los únicos esenciales en la nucleación de ramificación de microtúbulos; los motivos FKARP de α5 y α6 también son esenciales para estimular este proceso. [11] Además, el tramo de la región α-helicoidal del dominio α7 y los residuos C-terminales que interactúan con Eg5 también son críticos para la nucleación de ramificación de microtúbulos. [11] Si bien los dominios α5-7 son importantes en este proceso, ninguno de ellos tiene actividad intrínseca de nucleación de microtúbulos. [11]
En términos de unión y agrupación de microtúbulos, al menos cualquiera de los tres dominios α3-7 de TPX2 son necesarios para una unión y agrupación significativas in vitro. [11] Además, es probable que los dominios medien cooperativamente en la unión y agrupación de microtúbulos, ya que la adición o sustracción sucesiva de un dominio no da como resultado un cambio lineal en la capacidad de unión y agrupación de microtúbulos. [11]
Activación y reciprocidad a través de la quinasa Aurora A
TPX2 recluta y activa la quinasa Aurora A utilizando su secuencia aminoterminal corta de 43 aminoácidos para unir el dominio catalítico de Aurora A, bloqueando la quinasa en su conformación activa. [23] [24] Más específicamente, esta interacción posiciona el segmento de activación de la quinasa en una conformación más favorable para la unión del sustrato y cambia el residuo crucial de fosfotreonina, un objetivo generalmente expuesto y accesible para la desactivación de la quinasa Aurora A por PP1, en un posición enterrada, bloqueando así Aurora A en una conformación activa. [23] En particular, este reconocimiento entre TPX2 y Aurora A es análogo al que existe entre el núcleo catalítico de la proteína quinasa dependiente de AMPc (cAPK) y su región flanqueante, lo que sugiere un tema recurrente en la regulación de la quinasa. [23] Aurora A activada a su vez fosforila TPX2, pero aún no está claro cómo afecta la fosforilación de TPX2 de Aurora A a sus actividades.
Papel en la detención de la escisión y la interacción con Eg5
Cuando se inyectó TPX2 cuatro veces superior al nivel endógeno en un blastómero con un embrión de dos células, se indujo la detención de la escisión . [12] Esta detención se ha atribuido a los aminoácidos 471-715 del extremo carboxi-terminal de la proteína TPX2, siendo los últimos 35 aminoácidos absolutamente necesarios para inducir la detención de la escisión. [12] Durante la falla de la citocinesis , continúan los ciclos de síntesis de ADN y mitosis. En particular, los polos del huso no se segregan, lo que conduce a una falla en el establecimiento de un huso bipolar, una zona media del huso y un complejo de huso central. [12] Debido a que la ingresión del surco de clivaje se desencadena principalmente por señales de la zona media del huso, [25] [26] estos fenotipos biológicos podrían explicar el fracaso de este evento debido a la incapacidad de activar el punto de control del huso . [12] En lugar de un huso bipolar, ambos polos del huso están en aposición, con un deterioro de las fuerzas de empuje generadas por los microtúbulos interpolares. [12]
La causa mecanicista detrás de la detención de la escisión se atribuye a la capacidad de TPX2 para unirse directamente a la proteína motora Eg5, que requiere los últimos 35 aminoácidos del terminal carboxi TPX2 para su interacción. [12] Cuando se co-inyectó Eg5 con TPX2 in vivo, se bloqueó la detención del surco de escisión y se observó la ingresión. Esto sugiere que el extremo carboxi de TPX2 regula el movimiento del polo del huso a través de un mecanismo dependiente de Eg5. [12]
Encuadernación con Xlp2
Cuando se une a los microtúbulos, TPX2 recluta una proteína motora dirigida al extremo positivo, Xlp2, una proteína que se requiere en la mitosis temprana y se localiza en los polos del huso, en los microtúbulos menos en los extremos de los ásteres. [17] [27] [28] Al igual que la localización de TPX2 en microtúbulos, este reclutamiento también es independiente de RanGTP. [17] [29]
Regulación de TPX2 en el ciclo celular
El seguimiento de la expresión del ARNm del gen TPX2 durante la progresión del ciclo celular en células HeLa sincronizadas reveló que la expresión de TPX2 es alta en la fase G2 / M, disminuye drásticamente al entrar en la fase G1, aumenta al entrar en la fase S y vuelve a alcanzar su punto máximo en la siguiente fase G2 / M. [30] [14] Esto se correlaciona con los resultados que muestran una mayor estabilidad de TPX2 en extractos de fase S en comparación con la de TPX2 en extractos mitóticos, indicada por un aumento significativo en la vida media de TPX2. [14] La caída en TPX2 es consistente con la drástica reorganización en la estructura y dinámica del huso mitótico . [31]
En general, se ha demostrado a través de experimentos in vivo que TPX2 está regulado por la vía APC / C Cdh1 . [14] La inestabilidad y caída de TPX2 en la salida mitótica depende tanto del complejo promotor de anafase / ciclosoma (APC / C) como de una ubiquitina ligasa integral en la progresión mitótica, junto con la proteína activadora de APC / C, Cdh1. [14] [32] Esto es el resultado de que TPX2 está unido directamente por Cdh1, y no Cdc20 o cualquier otro sustrato de APC / C Cdh1 , y designado para degradación por APC / C. [14] Además, la interacción de unión Cdh1-TPX2 produce la estabilidad de TPX2 observada durante la mitosis hasta la salida mitótica: la región amino-terminal de Cdh1 (aminoácidos 1-125) puede actuar como un mutante negativo dominante cuando se expresa en células de mamíferos, estabilizar sustratos de APC / C Cdh1 tales como TPX2 mediante unión competitiva. [14]
Papel en el núcleo
Cuando la célula está en interfase , debido a su capacidad para unirse a las importinas α y β, se ha encontrado que TPX2 se localiza en el núcleo. [5] [17] Se ha propuesto que este es un mecanismo físico por el cual las proteínas que operan en la fase M se inactivan en la interfase. TPX2 durante la fase M se acumula en los polos de los husos de una "forma dependiente de dineína-dinactina". [17] [9] El mecanismo de esta localización actualmente no está claro, pero no es dependiente de RanGTP a pesar de su posición campo abajo de la actividad de RanGTP, ya que se ha demostrado que TPX2 en los extractos de huevos de Xenopus laevis se acumulan en el centro de los ásteres de microtúbulos (después de la adición de centrosomas, taxol o DMSO) y se unen a microtúbulos puros en presencia de importinas. [19]
Aunque se cree que la importación nuclear de TPX2 secuestra TPX2 lejos de la tubulina citoplásmica con el fin de prevenir únicamente el ensamblaje prematuro del huso, recientemente se han descubierto [33] [34] funciones de TPX2 nuclear. Una de estas funciones es la respuesta al daño del ADN, donde el agotamiento de TPX2 en las células conduce a un aumento transitorio de los niveles de γ-H2AX (la forma fosforilada de H2AX , la forma que sirve como marcador de la amplificación de la respuesta al daño del ADN) en las células tratadas. con radiación ionizante, [35] y la sobreexpresión de TPX2 conduce a una disminución en el número de focos MDC1 inducidos por radiación ionizante y niveles de γ-H2AX. [35] Esto está respaldado por el descubrimiento de la acumulación de TPX2 en las roturas de la doble hebra del ADN y la asociación con la maquinaria de respuesta al daño del ADN que controla la amplificación de γ-H2AX. [35] Sin embargo, los mecanismos moleculares exactos por los cuales TPX2 impacta los niveles de γ-H2AX dependientes de la radiación ionizante aún están por descubrir. Tenga en cuenta que la función de TPX2 en la respuesta al daño del ADN es independiente de su función mitótica y, por lo tanto, es independiente de la apoptosis.
Cuando no hay radiación ionizante, TPX2 se asocia fácilmente con la cromatina. [36] Curiosamente, la sobreexpresión de TPX2 en estas condiciones produce patrones de tinción DAPI anormales , donde la tinción DAPI es más estructurada y compartimentada que la tinción DAPI distribuida uniformemente típica en células de tipo salvaje. [36] Además, cuando los niveles de TPX2 se agotaron en células no irradiadas, no se encontraron cambios significativos en los niveles de γ-H2AX, [35] pero los niveles de H4K16ac , la forma acetilada de H4K16 (una histona modificada postraduccionalmente durante la respuesta al daño del ADN ), disminuyó. [36] Esta disminución no se ve afectada por la radiación ionizante, pero se correlaciona con la disminución de γ-H2AX en tales condiciones. Un resultado de esta disminución es un defecto en el reclutamiento de BP531 ( proteína de unión a p53 1) a roturas cromosómicas, [36] ya que el reclutamiento depende del estado de acetilación de H4K16. [37] Al igual que con TPX2 con respecto a su impacto en los niveles de γ-H2AX dependientes de la radiación ionizante, el mecanismo molecular por el cual TPX2 afecta el estado de acetilación de H4K16 aún no se ha descubierto.
Relevancia en el cáncer
Debido a su papel integral en el ensamblaje de microtúbulos y, por lo tanto, en la mitosis, se encuentra que TPX2 se sobreexpresa en diferentes tipos de cánceres humanos, incluido el carcinoma hepatocelular (HCC), [30] cáncer de tiroides medular , [38] carcinoma de vejiga , [39] y receptor de estrógenos. -Cáncer de mama metastásico positivo [40] y contribuye al crecimiento tumoral y la metástasis. [30] En el HCC, se ha demostrado que TPX2 se correlaciona positivamente con un pronóstico precario, metástasis y recidiva. [41] [42] [43] Los estudios sobre TPX2 en HCC también han demostrado que TPX2 promueve la tumoriogénesis y el crecimiento de células de cáncer de hígado al aumentar el esferoide tumoral y disminuir la inhibición del crecimiento celular, demostrado al anular la expresión endógena de TPX2 usando TPX2 si-ARN. [30]
Como resultado, TPX2 ha sido recientemente un tema de interés para aprender más sobre la relación entre errores mitóticos y tumorigénesis, junto con nuevas terapias contra el cáncer. Hasta ahora, la investigación sobre el agotamiento de TPX2 a través de TPX2 si-RNA en células de HCC in vitro ha mostrado efectos significativos en la disminución de la motilidad celular y la invasión (es decir, metástasis), junto con la disminución de proteínas involucradas en la transición de fase G1 a S. [30] Se han mostrado resultados similares con la depleción de TPX2 en las células EC9706 del cáncer de esófago , lo que conduce a una reducción del crecimiento de las células cancerosas y la capacidad de invasión, [44] y en el cáncer de cuello uterino [45] y de páncreas [46] con respecto a la reducción del crecimiento tumoral con TPX2 transfección de ARN-si.
En las células de cáncer de hígado, el agotamiento de TPX2 se ha relacionado con una mayor inestabilidad genómica , lo que resulta en multinucleación y daño del ADN. [30] Si bien muchas células tumorales en general acumulan mutaciones en la inestabilidad genómica que les permiten tener una ventaja de crecimiento en la promoción y transformación de tumores, [47] una alta inestabilidad cromosómica puede actuar como un mecanismo supresor de tumores al conducir a la muerte celular. [48] [49] Por lo tanto, la aneuploidía significativa y la inestabilidad genómica en la división mitótica a través de la depleción de TPX2 pueden servir como un objetivo terapéutico potencial para los pacientes con cáncer al eliminar las células altamente proliferantes.
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enlaces externos
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