En el campo de la biología celular , el ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL) es una proteína que funciona como ligando que induce el proceso de muerte celular llamado apoptosis . [5] [6]
TNFSF10 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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1D0G , 1D2Q , 1D4V , 1DG6 , 1DU3 , 4N90 |
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Identificadores |
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Alias | TNFSF10 , APO2L, Apo-2L, CD253, TL2, TRAIL, TNLG6A, miembro 10 de la superfamilia del factor de necrosis tumoral, miembro 10 de la superfamilia de TNF |
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Identificaciones externas | OMIM : 603598 MGI : 107414 HomoloGene : 2824 GeneCards : TNFSF10 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 3 (humano) [1] |
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| Banda | 3q26.31 | Comienzo | 172.505.508 pb [1] |
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Final | 172,523,475 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 3 (ratón) [2] |
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| Banda | 3 | 3 A3 | Comienzo | 27,317,028 pb [2] |
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Final | 27,342,427 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • la actividad de citoquina • unión de iones metálicos • GO: proteína de unión 0001948 • factor de necrosis tumoral superfamilia de receptores de unión • receptor del factor de necrosis tumoral de unión • de unión al receptor de señalización • zinc ion de unión • proteína de unión idénticos • unión TRAIL
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Componente celular | • componente integral de la membrana • membrana • componente integral de la membrana plasmática • región extracelular • extracelular exosome • extracelular espacio • plasma membrana
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Proceso biológico | • activación de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína implicada en la vía de señalización apoptótica • señalización célula-célula • vía de señalización del receptor de superficie celular • regulación positiva de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína implicada en el proceso apoptótico • respuesta inmune • regulación positiva de la quinasa I-kappaB / NF -Señalización kappaB • regulación positiva de la liberación del citocromo c de las mitocondrias • regulación positiva de la vía de señalización apoptótica extrínseca • regulación de la vía de señalización apoptótica extrínseca a través de receptores de dominio de muerte • activación de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína implicada en el proceso apoptótico • transducción de señales • proceso apoptótico • regulación negativa de la vía de señalización apoptótica extrínseca a través de los receptores del dominio de la muerte • regulación positiva del proceso apoptótico • desarrollo de gónadas masculinas • respuesta a la insulina • regulación de la actividad del receptor de señalización
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | |
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NM_001190942 NM_001190943 NM_003810 |
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RefSeq (proteína) | |
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NP_001177871 NP_001177872 NP_003801 |
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Ubicación (UCSC) | Cr 3: 172,51 - 172,52 Mb | Crónicas 3: 27,32 - 27,34 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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TRAIL es una citocina producida y secretada por la mayoría de las células de los tejidos normales. Provoca apoptosis principalmente en las células tumorales , [7] al unirse a ciertos receptores de muerte . TRAIL y sus receptores se han utilizado como objetivos de varias terapias contra el cáncer desde mediados de la década de 1990, como Mapatumumab . Sin embargo, a partir de 2013, estos no han mostrado un beneficio de supervivencia significativo. [8] TRAIL también ha sido implicado como un factor patógeno o protector en varias enfermedades pulmonares, particularmente hipertensión arterial pulmonar . [9]
TRAIL también se ha designado como CD253 ( grupo de diferenciación 253) y TNFSF10 ( superfamilia del factor de necrosis tumoral (ligando), miembro 10). [7]
En los seres humanos, el gen que codifica TRAIL se encuentra en el cromosoma 3q26 , que no está cerca de otros miembros de la familia TNF. [5] La estructura genómica del gen TRAIL abarca aproximadamente 20 kb y está compuesta por cinco segmentos exónicos de 222, 138, 42, 106 y 1245 nucleótidos y cuatro intrones de aproximadamente 8.2, 3.2, 2.3 y 2.3 kb.
El gen TRAIL carece de cajas TATA y CAAT y la región promotora contiene elementos de respuesta putativos para los factores de transcripción GATA , AP-1, C / EBP, SP-1, OCT-1 , AP3, PEA3, CF-1 e ISRE. [ cita requerida ]
El gen TRAIL como objetivo farmacológico
Se investigó TIC10 (que causa la expresión de TRAIL) en ratones con varios tipos de tumores. [8]
La molécula pequeña ONC201 provoca la expresión de TRAIL que destruye algunas células cancerosas. [10]
TRAIL muestra homología con otros miembros de la superfamilia del factor de necrosis tumoral . Está compuesto por 281 aminoácidos y tiene características de una proteína transmembrana de tipo II . El dominio citoplásmico N-terminal no se conserva entre los miembros de la familia, sin embargo, el dominio extracelular C-terminal se conserva y se puede escindir proteolíticamente de la superficie celular. TRAIL forma un homotrímero que se une a tres moléculas receptoras.
TRAIL se une a los receptores de muerte DR4 (TRAIL-RI) y DR5 (TRAIL-RII). El proceso de apoptosis depende de la caspasa-8 . La caspasa-8 activa las caspasas efectoras aguas abajo, incluidas las procaspasa-3, -6 y -7, lo que lleva a la activación de quinasas específicas. [11] TRAIL también se une a los receptores DcR1 y DcR2, que no contienen un dominio citoplasmático (DcR1) ni contienen un dominio de muerte truncado (DcR2). DcR1 funciona como un receptor señuelo neutralizador de TRAIL. El dominio citoplásmico de DcR2 es funcional y activa NFkappaB . En las células que expresan DcR2, la unión de TRAIL activa por lo tanto NFkappaB , lo que lleva a la transcripción de genes que se sabe que antagonizan la vía de señalización de la muerte y / o promueven la inflamación. La aplicación de ligandos diseñados que tienen una afinidad variable por diferentes muertes (DR4 y DR5) y receptores señuelo (DCR1 y DCR2) puede permitir la orientación selectiva de las células cancerosas al controlar la activación de las vías de muerte celular de tipo 1 / tipo 2 y las fluctuaciones de una sola célula. Recientemente se han sintetizado in vitro híbridos de péptido-complejo de iridio luminiscentes, que imitan a TRAIL . Estos imitadores de TRAIL artificiales se unen a DR4 / DR5 en las células cancerosas e inducen la muerte celular a través de la apoptosis y la necrosis, lo que los convierte en candidatos potenciales para el desarrollo de fármacos contra el cáncer. [12] [13]
En los ensayos clínicos, solo una pequeña proporción de pacientes con cáncer respondió a varios fármacos dirigidos a los receptores de muerte TRAIL. Muchas líneas de células cancerosas desarrollan resistencia a TRAIL y limitan la eficacia de las terapias basadas en TRAIL. [14]
Se ha demostrado que TRAIL interactúa con TNFRSF10B . [15] [16] [17]