El miembro 8 de la subfamilia M (melastatina) del canal catiónico potencial del receptor transitorio (TRPM8), también conocido como receptor 1 del frío y del mentol (CMR1), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen TRPM8 . [5] [6] El canal TRPM8 es el principal transductor molecular de la somatosensación por frío en los seres humanos. [5] [7] Además, las mentas pueden desensibilizar una región mediante la activación de losreceptores TRPM8 (el receptor 'frío' / mentol). [8]
TRPM8 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | TRPM8 , LTRPC6, TRPP8, canal catiónico potencial de receptor transitorio subfamilia miembro 8, trp-p8, LTrpC-6 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 606678 MGI : 2181435 HomoloGene : 23433 GeneCards : TRPM8 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 2: 233,92 - 234,02 Mb | Crónicas 1: 88,28 - 88,39 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura
El canal TRPM8 es un homotetrámero , compuesto por cuatro subunidades idénticas con un dominio transmembrana con seis hélices (S1–6). Los primeros cuatro, S1–4, actúan como sensores de voltaje y permiten la unión de mentol , icilina y agonistas de canales similares . S5 y S6 y un bucle de conexión, también parte de la estructura, forman el poro, un canal catiónico no selectivo que consiste en una región hidrófoba altamente conservada . Se requiere una gama de componentes diversos para el alto nivel de especificidad en respuesta a estímulos de frío y mentol que eventualmente conducen al flujo de iones a través del canal de proteínas. [9] [10]
Función
TRPM8 es un canal iónico : al activarse, permite la entrada de iones Na + y Ca 2+ a la célula, lo que conduce a la despolarización y la generación de un potencial de acción. La señal se conduce desde aferentes primarios (tipo C- y A-delta) que eventualmente conduce a la sensación de frío y dolor por frío. [5]
La proteína TRPM8 se expresa en neuronas sensoriales y es activada por temperaturas frías y agentes refrescantes, como el mentol y la icilina, mientras que WS-12 y CPS-369 son los agonistas más selectivos de TRPM8. [11] [12]
TRPM8 también se expresa en la próstata , los pulmones y la vejiga, donde su función no se comprende bien.
Papel en el sistema nervioso
La superfamilia del canal potencial del receptor transitorio (TRP), que incluye los receptores de mentol (TRPM8) y capsaicina ( TRPV1 ), cumple una variedad de funciones en los sistemas nerviosos central y periférico . En el sistema nervioso periférico, los TRP responden a estímulos de temperatura , presión , agentes inflamatorios y activación de receptores . Las funciones de los receptores en el sistema nervioso central incluyen el crecimiento de neuritas, la señalización del receptor y la muerte celular excitóxica resultante de estímulos nocivos. [13]
McKemy y col. , 2002 proporcionó algunas de las primeras pruebas de la existencia de un receptor activado por frío en todo el sistema somatosensorial de los mamíferos. [5] Usando imágenes de calcio y enfoques basados en pinza de parche , mostraron una respuesta en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal (DRG) que la exposición al frío, 20 ° C o más frío, conduce a una respuesta en la entrada de calcio. Se demostró que este receptor responde a temperaturas frías, mentol y agonistas similares ahora conocidos del receptor TRPM8. Funciona en conjunto con el receptor TRPV1 para mantener un rango de temperatura umbral factible en el que nuestras células se sientan cómodas y nuestra percepción de estos estímulos se produce en la médula espinal y el cerebro, que integran señales de diferentes fibras de diferente sensibilidad a la temperatura. La aplicación de mentol a la piel o las membranas mucosas da como resultado directamente la despolarización de la membrana , seguida de la entrada de calcio a través de canales de calcio dependientes del voltaje , lo que proporciona evidencia del papel de TRPM8 y otros receptores de TRP para mediar nuestra interacción sensorial con el medio ambiente en respuesta al frío en el de la misma manera que en respuesta al mentol. [14]
Propiedades
sensibilidad al pH
En contraste con el receptor TRPV1 ( capsaicina ), que se potencia por un pH bajo, se demostró que las condiciones ácidas inhiben la respuesta de TRPM8 Ca 2+ al mentol y la icilina (un agonista del receptor del mentol). Se presume que los receptores TRPV1 y TRPM8 actúan juntos en respuesta a afecciones inflamatorias: TRPV1 , por la acción de los protones, aumenta la sensación de ardor del dolor, mientras que la acidez inhibe a TRPM8 para bloquear la sensación más agradable de frescor en casos más graves de dolor. [15]
Sensibilización
Se han publicado numerosos estudios que investigan el efecto de la aplicación de L-mentol como modelo para la sensibilización a TRPM8. [5] [16] El principal hallazgo de consenso es que la sensibilización a TRPM8 aumenta la sensación de dolor por frío, también conocida como hiperalgesia por frío . [5] Se realizó un experimento en un estudio cruzado de dos vías, doble ciego, aplicando L-mentol al 40% en el antebrazo, usando etanol como control. La activación del canal del receptor TRPM8 (el canal del receptor del mentol primario) resultó en una mayor sensibilización al estímulo del mentol. Para investigar los mecanismos de esta sensibilización, Wasner et al. , 2004, realizaron un bloqueo de la conducción de fibras del nervio radial superficial en otro grupo de sujetos. Esto terminó reduciendo la sensación de frío e hiperalgesia inducida por el mentol porque el bloqueo de la conducción de la fibra A resultó en la inhibición de una clase de nociceptores de fibras nerviosas del grupo C necesarios para transducir la sensación de dolor. Concluyeron que el mentol sensibiliza a los nociceptores C periféricos sensibles al frío y activa las fibras A delta específicas del frío. [5] [7] [17]
Desensibilización
Como es común en respuesta a muchos otros estímulos sensoriales, existe mucha evidencia experimental para la desensibilización de la respuesta humana de los receptores TRPM8 al mentol. [5] Las pruebas que incluyeron la administración de cigarrillos que contienen mentol y nicotina para no fumadores, que indujeron lo que clasificaron como una respuesta irritante, después de la sensibilización inicial, mostraron una respuesta decreciente en los sujetos con el tiempo, lo que se presta a la incidencia de desensibilización. Se usó etanol , con propiedades irritantes y desensibilizantes similares, como control de la nicotina, para distinguirla de la respuesta inducida por el mentol. Se observó que el receptor de mentol se sensibiliza o desensibiliza en función de las condiciones celulares, y el mentol produce una mayor actividad en los canales activados por voltaje de Ca 2+ que no se observa en el etanol, el ciclohexanol y otros controles irritantes, lo que sugiere un receptor molecular específico. Dessirier y col. , 2001, también afirman que la desensibilización cruzada de los receptores de mentol puede ocurrir por mecanismos moleculares desconocidos, aunque plantean la hipótesis de la importancia del Ca2 + en la reducción de la excitabilidad celular de una manera similar a la del receptor de capsaicina . [18]
La mutagénesis de los sitios de fosforilación de la proteína quinasa C en TRPM8 (serinas y treoninas de tipo salvaje reemplazadas por alanina en mutantes) reduce la respuesta de desensibilización. [19]
El cariofileno inhibe TRPM8, que ayuda a los mamíferos a mejorar la tolerancia al frío a bajas temperaturas ambientales. [20]
Desensibilización cruzada
Cliff y col. , 1994, realizó un estudio para descubrir más sobre las propiedades del receptor del mentol y si el mentol tenía la capacidad de desensibilizarse cruzadamente con otros receptores químicos irritantes. Se sabía que la capsaicina se desensibilizaba de forma cruzada con otros agonistas irritantes, donde no se conocía la misma información sobre el mentol. El estudio involucró a sujetos que bebían mentol o capsaicina durante un tiempo prolongado en intervalos regulares. Hubo tres conclusiones importantes sobre la desensibilización cruzada: 1) Ambos químicos se auto desensibilizan, 2) los receptores de mentol pueden desensibilizarse en respuesta a la capsaicina y, lo más novedoso, 3) los receptores de capsaicina se sensibilizan en respuesta al mentol. [21]
Ligandos
Agonistas
En una búsqueda de compuestos que activaran el receptor de frío TRPM8, se buscaron compuestos que produzcan una sensación refrescante en las industrias de las fragancias. De 70 compuestos relevantes, los 10 siguientes produjeron la respuesta de aumento de [Ca2 +] asociado en células HEK293 transfectadas con mTRPM8 utilizadas para identificar agonistas. Agonistas Experimentalmente identificados y utilizados comúnmente del receptor de mentol incluyen linalool , geraniol , hidroxi citronelal , icilin , WS-12 , Frescolat MGA , Frescolat ML , PMD 38 , Coolact P , M8-Ag y de refrigeración Agent 10 . [15] [16]
Antagonistas
BCTC, tio-BCTC , capsazepina y M8-An [22] se identificaron como antagonistas del receptor TRPM8. Estos antagonistas bloquean físicamente el receptor del frío y el mentol, uniéndose al dominio sensor de voltaje S1-S4 , evitando la respuesta. [15]
- PF-05105679 cas: [1398583-31-7].
- M8 B
- AMTB
- 5-benciloxitriptamina [23]
Significación clínica
Los parches fríos se han utilizado tradicionalmente para inducir analgesia o alivio del dolor causado como resultado de lesiones traumáticas. [24] El mecanismo subyacente de la analgesia inducida por frío permaneció oscuro hasta el descubrimiento de TRPM8.
Un grupo de investigación ha informado que TRPM8 se activa mediante agentes refrigerantes químicos (como el mentol ) o cuando la temperatura ambiente desciende por debajo de aproximadamente 26 ° C, lo que sugiere que media en la detección de estímulos térmicos fríos por neuronas sensoriales aferentes primarias de fibras nerviosas aferentes . [25]
Tres grupos de investigación independientes han informado que los ratones que carecen de la expresión del gen TRPM8 funcional tienen una capacidad gravemente afectada para detectar temperaturas frías . [26] Sorprendentemente, estos animales son deficientes en muchos aspectos diversos de la señalización del frío, incluida la percepción fría y nociva del frío, la sensibilización al frío provocada por lesiones y la analgesia inducida por el frío. Estos animales proporcionan una gran cantidad de información sobre las vías de señalización molecular que participan en la detección de estímulos fríos y dolorosos. Muchos grupos de investigación, tanto en universidades como en empresas farmacéuticas, están ahora activamente involucrados en la búsqueda de ligandos TRPM8 selectivos para su uso como nueva generación de fármacos analgésicos neuropáticos . [16] [22]
Las concentraciones bajas de agonistas de TRPM8, como el mentol (o la icilina), son antihiperalgésicos en ciertas condiciones, [27] mientras que las concentraciones altas de mentol causan hiperalgesia tanto mecánica como fría en voluntarios sanos. [17]
Los ratones knockout de TRPM8 no solo indicaron que se requiere TRPM8 para la sensación de frío, sino que también revelaron que TRPM8 media tanto en la alodinia mecánica como en la fría en modelos de roedores de dolor neuropático. [28] Además, recientemente se demostró que los antagonistas de TRPM8 son efectivos para revertir el dolor establecido en modelos de dolor neuropático y visceral. [29] [22]
La regulación positiva de TRPM8 en los tejidos de la vejiga se correlaciona con el dolor en pacientes con síndromes de vejiga dolorosa. [30] Además, TRPM8 está regulado al alza en muchas líneas celulares de cáncer de próstata y Dendreon / Genentech están aplicando un enfoque agonista para inducir la apoptosis y la muerte de las células del cáncer de próstata. [31]
Papel en el cáncer
Los canales TRPM8 pueden ser un objetivo para el tratamiento del cáncer de próstata . TRPM8 es un canal de Ca 2+ dependiente de andrógenos necesario para que las células de cáncer de próstata sobrevivan y crezcan. La inmunfluorescencia mostró expresión de la proteína TRPM8 en el RE y la membrana plasmática de la línea celular LNCaP sensible a andrógenos . TRPM8 se expresó en células insensibles a los andrógenos, pero no se demostró que fuera necesario para su supervivencia. Mediante la eliminación de TRPM8 con ARNip que se dirigen a ARNm de TRPM8, se demostró la necesidad del receptor TRPM8 en las células cancerosas dependientes de andrógenos. Esto tiene implicaciones útiles en términos de terapia génica , ya que hay muy pocas opciones de tratamiento para los hombres con cáncer de próstata. Como proteína regulada por andrógenos cuya función se pierde a medida que se desarrolla el cáncer en las células, la proteína TRPM8 parece ser especialmente crítica para regular los niveles de calcio y recientemente se ha propuesto como el foco de nuevos medicamentos utilizados para tratar el cáncer de próstata. [32]
Ver también
- TRPM
- Rojo rutenio
Referencias
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enlaces externos
- TRPM8 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .