Antibióticos de tetraciclina
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Este artículo trata sobre el grupo de antibióticos conocidos como tetraciclinas. Para el antibiótico específico llamado "tetraciclina", consulte tetraciclina .
Fórmula esquelética de tetraciclina con átomos y cuatro anillos numerados y etiquetados.

Las tetraciclinas son un grupo de compuestos antibióticos de amplio espectro que tienen una estructura básica común y se aíslan directamente de varias especies de bacterias Streptomyces o se producen semisintéticamente a partir de esos compuestos aislados. [1] Las moléculas de tetraciclina comprenden un núcleo tetracíclico fusionado lineal (anillos designados A, B, C y D) al que se unen una variedad de grupos funcionales . [2] Las tetraciclinas se nombran por sus cuatro ("tetra-") anillos de hidrocarburos ("-cic-") derivación ("-ina"). Se definen como una subclase de policétidos , que tienen un esqueleto de octahidrotetraceno-2-carboxamida y se conocen como derivados.de carboxamida de naftaceno policíclico. [3] Si bien todas las tetraciclinas tienen una estructura común, se diferencian entre sí por la presencia de grupos cloruro , metilo e hidroxilo . Estas modificaciones no cambian su amplia actividad antibacteriana, pero afectan propiedades farmacológicas como la vida media y la unión a proteínas en suero . [1]

Las tetraciclinas se descubrieron en la década de 1940 y mostraron actividad contra una amplia gama de microorganismos, incluidas bacterias grampositivas y gramnegativas , clamidias , micoplasmas , rickettsias y parásitos protozoarios . [2] La tetraciclina en sí se descubrió más tarde que la clortetraciclina y la oxitetraciclina, pero todavía se considera el compuesto original a efectos de nomenclatura. [4]Las tetraciclinas se encuentran entre las clases más baratas de antibióticos disponibles y se han utilizado ampliamente en la profilaxis y en el tratamiento de infecciones humanas y animales, así como a niveles subterapéuticos en la alimentación animal como promotores del crecimiento. [2]

Las tetraciclinas son inhibidores del crecimiento ( bacteriostáticos ) en lugar de asesinos del agente infeccioso ( bactericidas ) y solo son eficaces contra microorganismos que se multiplican. [1] Son de acción corta y se difunden pasivamente a través de los canales de porina en la membrana bacteriana. Inhiben la síntesis de proteínas uniéndose reversiblemente a la subunidad ribosómica 30S bacteriana y evitando que el ARNt de aminoacilo se una al sitio A del ribosoma. También se unen en cierta medida el bacteriana subunidad 50S ribosomal y pueden alterar la membrana citoplasmática causando intracelular componentes a fugas de las células bacterianas.

Todas las tetraciclinas tienen el mismo espectro antibacteriano, aunque existen diferencias en la sensibilidad de las especies a los tipos de tetraciclinas. Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas tanto en células bacterianas como humanas. Las bacterias tienen un sistema que permite que las tetraciclinas sean transportadas al interior de la célula, mientras que las células humanas no. Por tanto, las células humanas se libran de los efectos de la tetraciclina sobre la síntesis de proteínas. [1]

Las tetraciclinas conservan un papel importante en la medicina , aunque su utilidad se ha reducido con la aparición de la resistencia a los antibióticos. [2] Las tetraciclinas siguen siendo el tratamiento de elección para algunas indicaciones específicas. [2] Debido a que no toda la tetraciclina administrada por vía oral se absorbe en el tracto gastrointestinal , la población bacteriana del intestino puede volverse resistente a las tetraciclinas, lo que resulta en un crecimiento excesivo de organismos resistentes. Se cree que el uso generalizado de tetraciclinas ha contribuido a un aumento en el número de organismos resistentes a las tetraciclinas, lo que a su vez hace que ciertas infecciones sean más resistentes al tratamiento. [1]La resistencia a la tetraciclina a menudo se debe a la adquisición de nuevos genes, que codifican la salida de tetraciclinas dependiente de la energía o una proteína que protege a los ribosomas bacterianos de la acción de las tetraciclinas. Además, un número limitado de bacterias adquiere resistencia a las tetraciclinas por mutaciones. [2] [5]

Usos médicos

Las tetraciclinas se usan generalmente en el tratamiento de infecciones del tracto urinario, el tracto respiratorio y los intestinos y también se usan en el tratamiento de clamidia , especialmente en pacientes alérgicos a β-lactámicos y macrólidos ; sin embargo, su uso para estas indicaciones es menos popular de lo que alguna vez fue debido al desarrollo generalizado de resistencia en los organismos causales. [6] [7] Las tetraciclinas se utilizan ampliamente en el tratamiento del acné y la rosácea moderadamente graves ( tetraciclina , oxitetraciclina , doxiciclina o minociclina ). [8]Las bacterias anaeróbicas no son tan susceptibles a las tetraciclinas como las bacterias aeróbicas. [9] La doxiciclina también se utiliza como tratamiento profiláctico para la infección por Bacillus anthracis ( ántrax ) y es eficaz contra Yersinia pestis , el agente infeccioso de la peste bubónica . También se utiliza para el tratamiento y la profilaxis de la malaria , así como para el tratamiento de la elefantitis filariasis . [10] Las tetraciclinas siguen siendo el tratamiento de elección para las infecciones causadas por clamidia ( tracoma , psitacosis , salpingitis ,uretritis e infección por L. venéreum ), Rickettsia ( tifus , fiebre maculosa de las Montañas Rocosas ), brucelosis e infecciones por espiroquetas ( borreliosis , sífilis y enfermedad de Lyme ). [2] También se utilizan en medicina veterinaria . [2] Pueden tener un papel en la reducción de la duración y la gravedad del cólera , aunque la resistencia a los fármacos está aumentando [11] y se cuestiona su efecto sobre la mortalidad general. [12]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de las tetraciclinas no son comunes, pero es de particular interés la fototoxicidad . Aumenta el riesgo de quemaduras solares al exponerse a la luz del sol u otras fuentes. Esto puede ser de particular importancia para aquellos que tengan la intención de tomar doxiciclina de vacaciones a largo plazo como profilaxis de la malaria. Pueden causar malestar estomacal o intestinal y, en raras ocasiones, reacciones alérgicas. En muy raras ocasiones, el dolor de cabeza intenso y los problemas de visión pueden ser signos de hipertensión intracraneal secundaria peligrosa , también conocida como hipertensión intracraneal idiopática . Las tetraciclinas son teratógenos debido a la probabilidad de causar decoloración de los dientes.en el feto a medida que se desarrollan en la infancia. Por esta misma razón, las tetraciclinas están contraindicadas para su uso en niños menores de 8 años. Algunos adultos también experimentan decoloración de los dientes (tono gris leve) después de su uso. Sin embargo, son seguros de usar durante las primeras 18 semanas de embarazo. [13] [14] Algunos pacientes que toman tetraciclinas requieren supervisión médica porque pueden causar esteatosis y toxicidad hepática . [15] [16] [17]

Precauciones

Las tetraciclinas deben usarse con precaución por personas con insuficiencia hepática. Además, debido a que las moléculas son solubles en agua, puede empeorar la insuficiencia renal (esto no ocurre con los agentes liposolubles doxiciclina y minociclina ). Pueden aumentar la debilidad muscular en la miastenia gravis y exacerbar el lupus eritematoso sistémico . Los antiácidos que contienen aluminio y calcio reducen la absorción de todas las tetraciclinas, y los productos lácteos reducen enormemente la absorción de todas menos la minociclina . Los productos de degradación de las tetraciclinas son tóxicos y pueden causar el síndrome de Fanconi., una enfermedad potencialmente mortal que afecta la función tubular proximal en las nefronas del riñón. Las recetas de estos medicamentos deben descartarse una vez caducadas porque pueden causar hepatotoxicidad. Alguna vez se creyó que los antibióticos de tetraciclina perjudican la eficacia de muchos tipos de anticoncepción hormonal . Investigaciones recientes no han demostrado una pérdida significativa de eficacia en los anticonceptivos orales mientras se utilizan la mayoría de las tetraciclinas. A pesar de estos estudios, muchos médicos todavía recomiendan el uso de anticonceptivos de barrera para las personas que toman tetraciclinas para prevenir embarazos no deseados. [18] [19] [20]

Contraindicaciones

Se debe evitar el uso de tetraciclina en mujeres embarazadas o lactantes, y en niños con dientes en desarrollo porque pueden resultar en manchas permanentes (dientes de color gris amarillento oscuro con una banda horizontal más oscura que atraviesa las filas superior e inferior de los dientes) y posiblemente afectar el crecimiento de dientes y huesos. El uso durante las primeras 12 semanas de embarazo no parece aumentar el riesgo de defectos de nacimiento importantes. [21] Puede haber un pequeño aumento del riesgo de defectos congénitos menores, como una hernia inguinal , pero la cantidad de informes es demasiado pequeña para estar seguro de si realmente existe algún riesgo. [21] En la preparación de tetraciclina, se debe considerar la estabilidad para evitar la formación de epi-anhidrotetraciclinas tóxicas.

Mecanismo de acción

Los antibióticos de tetraciclina son inhibidores de la síntesis de proteínas . [22] Inhiben el inicio de la traducción de diversas formas al unirse a la subunidad ribosómica 30S , que está formada por ARNr 16S y proteínas 21. Inhiben la unión de aminoacil-tRNA al complejo de traducción de mRNA . Algunos estudios han demostrado que las tetraciclinas pueden unirse a ARNr 16S y 23S. [23] También se ha descubierto que las tetraciclinas inhiben las metaloproteinasas de la matriz . Este mecanismo no se suma a sus efectos antibióticos, pero ha llevado a una extensa investigación sobre tetraciclinas químicamente modificadas o CMT (como inciclinida ) para el tratamiento derosácea , acné , diabetes y varios tipos de neoplasias . [24] [25] [26] Se ha demostrado que las tetraciclinas no solo son activas contra un amplio espectro de bacterias, sino también contra virus, protozoos que carecen de mitocondrias y algunas afecciones no infecciosas. La unión de tetraciclinas al dsRNA celular (ARN bicatenario) puede ser una explicación de su amplia gama de efectos. También se puede atribuir a la naturaleza de las vías de síntesis de proteínas ribosómicas entre las bacterias. [23] En septiembre de 2007 se anunció que la inciclinida era ineficaz para la rosácea. [27]Varios ensayos han examinado tetraciclinas modificadas y no modificadas para el tratamiento de cánceres humanos; de ellos, se lograron resultados muy prometedores con CMT-3 para pacientes con sarcoma de Kaposi . [28]

Relación estructura-actividad

Las tetraciclinas están compuestas por un esqueleto rígido de 4 anillos fusionados. [2] La estructura de los anillos de las tetraciclinas se divide en una región superior modificable y una región inferior no modificable. [29] [30] Una tetraciclina activa requiere un fenol C10 así como una subestructura ceto-enol C11-C12 en conjugación con un grupo 12a-OH y una subestructura diceto C1-C3. [2] [30] [29] La eliminación del grupo dimetilamina en C4 reduce la actividad antibacteriana. [30] [29] El reemplazo del grupo carboxilamina en C2 da como resultado una actividad antibacteriana reducida, pero es posible agregar sustituyentes al nitrógeno de la amida para obtener análogos más solubles como el profármaco limeciclina . [2]La tetraciclina más simple con actividad antibacteriana medible es la 6-desoxi-6-desmetiltetraciclina y su estructura a menudo se considera el farmacóforo mínimo para la clase de antibióticos tetracíclicos. [2] [31] C5-C9 se puede modificar para producir derivados con actividad antibacteriana variable. [30] [29]

Mecanismo de resistencia

Las células pueden volverse resistentes a la tetraciclina por inactivación enzimática de tetraciclina, eflujo , protección ribosómica, [2] reducción de la permeabilidad y mutación del ribosoma. [5]

La inactivación es el tipo más raro de resistencia, [32] donde la oxidorreductasa dependiente de NADPH , una clase de antibiótico destructasa, modifica el antibiótico tetraciclina en su punto blando oxidativo, lo que lleva a la inactivación del antibiótico tetraciclina. Por ejemplo, la oxireductasa realiza una modificación en el sitio C11a de la oxitetraciclina. Tanto la quelación de Mg 2+ como la unión a ribosoma son necesarias para la actividad biológica de la oxitetraciclina y la modificación atenúa la unión, lo que conduce a la inactivación del antibiótico oxitetraciclina. [5]

En el mecanismo de reacción más común, el eflujo, [23] varios genes de resistencia codifican una proteína de membrana que bombea activamente tetraciclina fuera de la célula intercambiando un protón por un complejo catiónico de tetraciclina. Este intercambio conduce a una concentración citoplasmática reducida de tetraciclina. [33]

En la protección ribosómica, un gen de resistencia codifica una proteína que puede tener varios efectos, según el gen que se transfiera. [34] Se han encontrado doce clases de genes / proteínas de protección ribosómica. [35]

Los posibles mecanismos de acción de estas proteínas protectoras incluyen:

  1. bloqueando las tetraciclinas para que no se unan al ribosoma [36]
  2. unirse al ribosoma y distorsionar la estructura para permitir la unión del t-RNA mientras que la tetraciclina está unida [37]
  3. unirse al ribosoma y desalojar la tetraciclina [36] [38]

Administración

Cuando se ingieren, generalmente se recomienda que las tetraciclinas de acción corta más solubles en agua (tetraciclina simple, clortetraciclina, oxitetraciclina , demeclociclina y metaciclina ) se tomen con un vaso lleno de agua, ya sea dos horas después de comer o dos horas antes de comer. Esto se debe en parte a que la mayoría de las tetraciclinas se unen con los alimentos y también fácilmente con el magnesio , el aluminio , el hierro y el calcio , lo que reduce su capacidad para ser absorbidas completamente por el cuerpo. Productos lácteos, antiácidosy las preparaciones que contienen hierro deben evitarse cerca del momento de tomar el medicamento. Se producen excepciones parciales a estas reglas para la doxiciclina y la minociclina , que se pueden tomar con alimentos (aunque no con hierro, antiácidos o suplementos de calcio). La minociclina se puede tomar con productos lácteos porque no quela el calcio tan fácilmente, aunque los productos lácteos reducen ligeramente la absorción de minociclina. [39]

Historia

La historia de las tetraciclinas involucra las contribuciones colectivas de miles de investigadores, científicos, clínicos y ejecutivos de negocios dedicados. Las tetraciclinas se descubrieron en la década de 1940, se informaron por primera vez en la literatura científica en 1948 y mostraron actividad contra una amplia gama de microorganismos. Los primeros miembros del grupo de las tetraciclinas que se describieron fueron la clortetraciclina y la oxitetraciclina. [2] [40] clortetraciclina (aureomicina) fue descubierto por primera vez como un elemento ordinario en 1945 y en un principio hizo suya en 1948 [41] por Benjamin Minge Duggar , profesor emérito de 73 años de edad de la botánica empleado por American Cyanamid - Lederle Laboratories, bajo el liderazgo de Yellapragada Subbarow. Duggar derivó la sustancia de una muestra de suelo de Missouri, una bacteria de color dorado, similar a un hongo, que habita en el suelo llamada Streptomyces aureofaciens . [42] Casi al mismo tiempo que Lederle descubrió la aureomicina, Pfizer estaba recorriendo el mundo en busca de nuevos antibióticos. Se recolectaron muestras de suelo de selvas, desiertos, cimas de montañas y océanos. Pero finalmente, Alexander Finlay aisló oxitetraciclina (terramicina) en 1949 a partir de una muestra de suelo recolectada en los terrenos de una fábrica en Terre Haute, Indiana. [43] Proviene de una bacteria del suelo similar llamada Streptomyces rimosus. [44]Desde el principio, la terramicina fue una molécula envuelta en controversias. Fue el tema de la primera campaña de marketing masivo de una empresa farmacéutica moderna. Pfizer publicitó fuertemente el medicamento en revistas médicas, y eventualmente gastó el doble en marketing que para descubrir y desarrollar terramicina. Aún así, convirtió a Pfizer , entonces una pequeña empresa, en un gigante farmacéutico. [43] El grupo Pfizer , dirigido por Francis A. Hochstein, en colaboración con Robert Burns Woodward, determinó la estructura de la oxitetraciclina , lo que permitió a Lloyd H. Conover producir con éxito la tetraciclina como producto sintético. [45]En 1955, Conover descubrió que la hidrogenólisis de la aureomicina da un producto descloro que es tan activo como el producto original. Esto demostró por primera vez que los antibióticos modificados químicamente podían tener actividad biológica. En unos pocos años, varias tetraciclinas semisintéticas habían entrado en el mercado y ahora la mayoría de los descubrimientos de antibióticos son nuevos derivados activos de compuestos más antiguos. [43] Más tarde se identificaron otras tetraciclinas, ya sea como moléculas naturales, p. Ej., Tetraciclina de S. aureofaciens, S. rimosus y S. viridofaciens y dimetilclortetraciclina de S. aureofaciens, o como productos de enfoques semisintéticos, p. Ej., Metaciclina , doxiciclina y minociclina. [2] [41]

La investigación realizada por el antropólogo George J. Armelagos y su equipo en la Universidad de Emory mostró que los antiguos nubios del período posmeroítico (alrededor del 350 d.C.) tenían depósitos de tetraciclina en sus huesos, detectables mediante análisis de secciones transversales a través de la luz ultravioleta : los depósitos son fluorescentes, al igual que los modernos. Armelagos sugirió que esto se debía a la ingestión de la antigua cerveza local (muy parecida a la cerveza egipcia [46] ), elaborada a partir de granos almacenados contaminados. [47]

Desarrollo

Las tetraciclinas se destacaron por su actividad antibacteriana de amplio espectro y se comercializaron con éxito clínico desde finales de la década de 1940 hasta principios de la de 1950. Los análogos semisintéticos de segunda generación y los compuestos de tercera generación más recientes muestran la evolución continua de la plataforma de tetraciclina hacia derivados con mayor potencia y eficacia frente a bacterias resistentes a la tetraciclina, con propiedades farmacocinéticas y químicas mejoradas. [40] Poco después de la introducción de la terapia con tetraciclina, se identificó el primer patógeno bacteriano resistente a la tetraciclina. Desde entonces, se han seguido identificando patógenos bacterianos resistentes a la tetraciclina, lo que limita la eficacia de la tetraciclina en el tratamiento de enfermedades bacterianas. [48]

Las glicilciclinas y las fluorociclinas son nuevas clases de antibióticos derivados de la tetraciclina. [49] [50] [48] Estos análogos de tetraciclina están diseñados específicamente para superar dos mecanismos comunes de resistencia a la tetraciclina, a saber, la resistencia mediada por bombas de eflujo adquiridas y / o protección ribosómica. En 2005, la tigeciclina , el primer miembro de un nuevo subgrupo de tetraciclinas nombrados glicilciclinas, se introdujo para tratar las infecciones que son resistentes a otros antimicrobianos. [51] Aunque está estructuralmente relacionado con la minociclina, las alteraciones de la molécula dieron como resultado su espectro expandido de actividad y una menor susceptibilidad al desarrollo de resistencia en comparación con otros antibióticos de tetraciclina. Al igual que la minociclina , la tigeciclina se une al ribosoma bacteriano 30S, bloqueando la entrada de ARN de transferencia. En última instancia, esto evita la síntesis de proteínas y, por lo tanto, inhibe el crecimiento bacteriano. Sin embargo, la adición de un grupo N, N, -dimetilglicilamido en la posición 9 de la molécula de minociclina aumenta la afinidad de la tigeciclina por el objetivo ribosómico hasta 5 veces en comparación con la minociclina o tetraciclina . Esto permite un espectro expandido de actividad y una menor susceptibilidad al desarrollo de resistencia.[48] Si bien la tigeciclina fue la primera tetraciclina aprobada en más de 20 años, otras versiones más nuevas de tetraciclinas se encuentran actualmente en ensayos clínicos en humanos. [52]

Lista de antibióticos de tetraciclina

AntibióticoFuente: [40]Vida media: [53]Notas
TetraciclinaDe forma natural6 a 8 horas (breve)
ClortetraciclinaDe forma natural6 a 8 horas (breve)
OxitetraciclinaDe forma natural6 a 8 horas (breve)
DemeclociclinaDe forma natural12 horas (intermedio)
LimeciclinaSemi sintetico6 a 8 horas (breve)
MeclociclinaSemi sintetico6 a 8 horas (breve)(ya no se comercializa)
MetaciclinaSemi sintetico12 horas (intermedio)
MinociclinaSemi sintetico16+ horas (largo)
RolitetraciclinaSemi sintetico6 a 8 horas (breve)
DoxiciclinaSemi sintetico16+ horas (largo)
TigeciclinaGluceciclinas16+ horas (largo)
EravaciclinaMás nuevo16+ horas (largo)(anteriormente conocido como TP-434) recibió la aprobación de la FDA el 27 de agosto de 2018 para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas. [54]
SareciclinaMás nuevo16+ horas (largo)(anteriormente conocido como WC 3035) recibió la aprobación de la FDA el 1 de octubre de 2018 para el tratamiento del acné vulgar de moderado a severo . [55] La sareciclina es un antibiótico de espectro reducido . [56] [57]
OmadaciclinaMás nuevo16+ horas (largo)(anteriormente conocido como PTK-0796 [58] ) recibió la aprobación de la FDA el 2 de octubre de 2018 para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad [59] y las infecciones agudas de la piel y de la estructura de la piel . [60]

Utilizar como reactivos de investigación

Los miembros de la clase de antibióticos de tetraciclina se utilizan a menudo como reactivos de investigación en experimentos de investigación biomédica in vitro e in vivo que involucran bacterias, así como en experimentos en células eucariotas y organismos con sistemas de expresión de proteínas inducibles que utilizan activación transcripcional controlada por tetraciclina . [61] El mecanismo de acción del efecto antibacteriano de las tetraciclinas se basa en interrumpir la traducción de proteínas en las bacterias, lo que daña la capacidad de los microbios para crecer y repararse; sin embargo, la traducción de proteínas también se interrumpe en las mitocondrias eucariotas, lo que produce efectos que pueden confundir los resultados experimentales. [62][63] Puede usarse como un biomarcador artificialen la vida silvestre para verificar si los animales silvestres están consumiendo un cebo que contiene una vacuna o medicamento. Dado que es fluorescente y se une al calcio , se puede usar una lámpara UV para verificar si está en un diente extraído de un animal. Por ejemplo, se utilizó para comprobar la absorción decebos de la vacuna oral contra la rabia por los mapaches en los EE. UU. Sin embargo, se trata de un procedimiento invasivo para el animal y laborioso para el investigador. Por lo tanto,se prefierenotros tintes como la rodamina B que se pueden detectar en el cabello y los bigotes. [64]

Ver también

  • Glicilciclina
  • Eravaciclina
  • Activación transcripcional controlada por tetraciclina
  • Ley de Disponibilidad de Medicamentos para Animales de 1996

Referencias

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enlaces externos

  • Medios relacionados con los antibióticos de tetraciclina en Wikimedia Commons
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