Theralizumab
Theralizumab (también conocido como TGN1412 , CD28-SuperMAB y TAB08 ) es un fármaco inmunomodulador desarrollado por Thomas Hünig de la Universidad de Würzburg . Se retiró del desarrollo después de inducir reacciones inflamatorias graves, así como insuficiencia orgánica crónica en el primer estudio en humanos realizado por PAREXEL en Londres en marzo de 2006. [1] La empresa desarrolladora, TeGenero Immuno Therapeutics, quebró ese mismo año. Los derechos comerciales fueron luego adquiridos por una startup rusa, TheraMAB . [2]El fármaco pasó a llamarse TAB08. Se han completado ensayos clínicos de fase I y II para la artritis [3] y se han iniciado ensayos clínicos para el cáncer.
Diseñado originalmente para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B (B-CLL) y la artritis reumatoide , [4] TGN1412 es un anticuerpo monoclonal humanizado que no solo se une al receptor CD28 del sistema inmunitario , sino que también es un potente agonista del mismo . linfocitos T. _ [5] CD28 es el co-receptor del receptor de células T; Se une a los receptores del compañero que interactúa en la reacción a través de uno de sus ligandos ( familia B7 ).
El medicamento, que fue designado como producto médico huérfano por la Agencia Europea de Medicamentos en marzo de 2005, fue desarrollado por TeGenero Immuno Therapeutics, probado por Parexel y fabricado por Boehringer Ingelheim . [6] [7] TeGenero anunció la primera elucidación de la estructura molecular de CD28 casi exactamente un año antes del comienzo del ensayo clínico de fase I de TGN1412.
Se inmunizaron ratones de la cepa endogámica BALB/c con proteínas de fusión CD28-Fc humana recombinante y se reforzaron con una línea celular de linfoma B transfectada para expresar CD28 humano. Los hibridomas se obtuvieron mediante la fusión de células B con la pareja de hibridoma X63Ag8.653 y se examinó la reactividad con CD28 humano y actividad mitogénica independiente de TCR. Se identificaron dos monoclonales denominados 5.11A1 y 9D7. El más activo de los dos, 5.11A1, es una inmunoglobulina IgG1 de ratón.
Las regiones determinantes de complementariedad de 5.11A1 se clonaron en el marco de IgG humana y se combinaron con regiones constantes de IgG1 (TGN1112) o IgG4 (TGN1412). Según el folleto del investigador de la empresa, "TGN1412 es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el antígeno CD28 humano. La molécula se diseñó genéticamente mediante la transferencia de regiones determinantes de complementariedad (CDR) de secuencias de región variable de cadena pesada y ligera de un anticuerpo monoclonal de ratón humanC28 [sic] (5.11A1, Luhder et al., 2003) en marcos variables de cadena pesada y ligera humana Las regiones variables humanizadas se recombinaron posteriormente con un gen humano que codifica la cadena gamma IgG4 y con un gen humano que codifica una cadena humana cadena kappa, respectivamente". [8]
Los genes recombinantes se transfectaron en células de ovario de hámster chino y el anticuerpo recombinante se recogió del sobrenadante del cultivo.
