La tiopurina metiltransferasa o tiopurina S-metiltransferasa ( TPMT ) es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen TPMT . Un pseudogén para este locus se encuentra en el cromosoma 18q. [5] [6]
TPMT | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | TPMT , Entrez: 7172, TPMTD, tiopurina S-metiltransferasa | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 187680 MGI : 98812 HomoloGene : 313 GeneCards : TPMT | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 6: 18,13 - 18,16 Mb | Crónicas 13: 47,02 - 47,04 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
tiopurina S-metiltransferasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 2.1.1.67 | |||||||
No CAS. | 67339-09-7 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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La tiopurina metiltransferasa metila compuestos de tiopurina . El donante de metilo es S-adenosil-L-metionina , que se convierte en S-adenosil-L-homocisteína . Esta enzima metaboliza los fármacos de tiopurina a través de S-adenosil-L-metionina como donante de S-metilo y S-adenosil-L-homocisteína como subproducto. [5] [7]
Significación clínica
Los fármacos tiopurínicos como la 6-mercaptopurina se utilizan como agentes quimioterapéuticos y fármacos inmunosupresores . Los polimorfismos genéticos que afectan esta actividad enzimática se correlacionan con variaciones en la sensibilidad y toxicidad de dichos fármacos dentro de los individuos. Aproximadamente 1/300 individuo tiene deficiencia de la enzima. [5]
Farmacología
La TPMT es mejor conocida por su papel en el metabolismo de fármacos tiopurínicos como azatioprina , 6-mercaptopurina y 6-tioguanina . TPMT cataliza la S-metilación de fármacos tiopurínicos. Los defectos en el gen TPMT conducen a una disminución de la metilación y una disminución de la inactivación de 6MP que conduce a una mayor toxicidad de la médula ósea que puede causar mielosupresión , anemia, tendencia al sangrado, leucopenia e infección. [8] [9] [10] El alopurinol inhibe la tiopurina S-metiltransferasa, que puede aumentar la utilidad de 6-MP. [11]
Uso diagnóstico
Se recomienda la medición de la actividad de TPMT antes de comenzar el tratamiento de pacientes con fármacos de tiopurina como azatioprina , 6-mercaptopurina y 6-tioguanina . Los pacientes con baja actividad (prevalencia del 10%) o con actividad especialmente ausente (prevalencia del 0,3%) tienen un mayor riesgo de toxicidad en la médula ósea inducida por fármacos debido a la acumulación del fármaco no metabolizado. Reuther y col. encontró que alrededor del 5% de todas las terapias con tiopurina fallarán debido a la toxicidad. Este grupo intolerante podría anticiparse mediante la medición de rutina de la actividad de TPMT. Parece haber una gran variación en la mutación de TPMT, y las diferencias étnicas en los tipos de mutación explican las respuestas variables a 6MP . [9] [12]
Las variantes genéticas de TPMT también se han asociado con ototoxicidad inducida por cisplatino en niños. [13] El TPMT ahora figura en la lista de la FDA como un biomarcador farmacogenómico de reacciones adversas al cisplatino. [14]
Ver también
- Farmacogenómica del cáncer
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000137364 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000021376 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ a b c "Entrez Gene: TPMT tiopurina S-metiltransferasa" . Centro Nacional de Información Biotecnológica . Consultado el 2 de julio de 2012 .
- ^ Lee D, Szumlanski C, Houtman J, Honchel R, Rojas K, Overhauser J, Wieben ED, Weinshilboum RM (marzo de 1995). "Farmacogenética de tiopurina metiltransferasa. Clonación de ADNc de hígado humano y un pseudogén procesado en el cromosoma humano 18q21.1". Drug Metab. Dispos . 23 (3): 398–405. PMID 7628307 .
- ^ Weinshilboum RM, Sladek SL (1980). "Farmacogenética de la mercaptopurina: herencia monogénica de la actividad de la tiopurina metiltransferasa de eritrocitos" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 32 (5): 651–662. PMC 1686086 . PMID 7191632 .
- ^ Fujita K, Sasaki Y (agosto de 2007). "Farmacogenómica en enzimas metabolizadoras de fármacos que catalizan fármacos contra el cáncer para quimioterapia personalizada contra el cáncer" . Curr. Drug Metab . 8 (6): 554–62. doi : 10.2174 / 138920007781368890 . PMID 17691917 .
- ^ a b Oncea I, Duley J (2008). "Capítulo 38: Farmacogenética de las tiopurinas". Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (11ª ed.). Medicina de acceso de McGraw-Hill.
- ^ Evans WE. (2004). "Farmacogenética de la terapia con tiopurina S-metiltransferasa y tiopurina". Ther Drug Monit . 26 (2): 186–91. doi : 10.1097 / 00007691-200404000-00018 . PMID 15228163 . S2CID 34015182 .
- ^ "El mecanismo y la interacción farmacológica: alopurinol y azatioprina y riesgo de supresión de la médula ósea" . www.ebmconsult.com . Consultado el 24 de marzo de 2019 .
- ^ Grupo de Bioinformática del Genoma, Centro de Ciencia e Ingeniería Biomolecular. "Gen humano TPMT (uc003ncm.1)" . Navegador UCSC Genome . Universidad de California Santa Cruz . Consultado el 25 de julio de 2008 .
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- ^ "Cisplatino" . Ciencia e Investigación (Drogas) . Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos.
Otras lecturas
- Reuther LO, Vainer B, Sonne J, Larsen NE (enero de 2004). "Distribución del genotipo de tiopurina metiltransferasa (TPMT) en pacientes tolerantes e intolerantes a azatioprina con diversos trastornos. El impacto de la genotipificación de TPMT en la predicción de la toxicidad". EUR. J. Clin. Pharmacol . 59 (11): 797–801. doi : 10.1007 / s00228-003-0698-8 . PMID 14634700 . S2CID 530045 ..
- Krynetski EY, Tai HL, Yates CR, et al. (1997). "Polimorfismo genético de la tiopurina S-metiltransferasa: importancia clínica y mecanismos moleculares". Farmacogenética . 6 (4): 279–90. doi : 10.1097 / 00008571-199608000-00001 . PMID 8873214 .
- Krynetski E, Evans WE (2003). "Metilación de fármacos en la terapia del cáncer: lecciones del polimorfismo TPMT" . Oncogén . 22 (47): 7403-13. doi : 10.1038 / sj.onc.1206944 . PMID 14576848 .
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- Leipold G, Schütz E, Haas JP, Oellerich M (1997). "Pancitopenia severa inducida por azatioprina debido a una mutación homocigótica de dos puntos del gen de la tiopurina metiltransferasa en un paciente con espondilartritis juvenil asociada a HLA-B27" . Artritis Rheum . 40 (10): 1896–8. doi : 10.1002 / art.1780401026 . PMID 9336428 .
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- Spire-Vayron de la Moureyre C, Debuysère H, Sabbagh N, et al. (1998). "Detección de mutaciones nuevas y conocidas en el gen de la tiopurina S-metiltransferasa mediante análisis de polimorfismo de conformación monocatenario". Tararear. Mutat . 12 (3): 177–85. doi : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1998) 12: 3 <177 :: AID-HUMU5> 3.0.CO; 2-E . PMID 9711875 .
enlaces externos
- Página City Assays en el ensayo TPMT
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P51580 (tiopurina S-metiltransferasa humana) en el PDBe-KB .