La trombospondina 1 , abreviada como THBS1 , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen THBS1 . [5] [6]
THBS1 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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1LSL , 1UX6 , 1Z78 , 1ZA4 , 2ERF , 2ES3 , 2OUH , 2OUJ , 3R6B , 5FOE |
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Identificadores |
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Alias | THBS1 , THBS, THBS-1, TSP, TSP-1, TSP1, trombospondina 1 |
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Identificaciones externas | OMIM : 188060 MGI : 98737 HomoloGene : 31142 GeneCards : THBS1 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 15 (humano) [1] |
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| Banda | 15q14 | Comienzo | 39.581.079 pb [1] |
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Final | 39.599.466 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 2 (ratón) [2] |
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| Banda | 2 E5 | 2 59,34 cm | Comienzo | 118,111,876 pb [2] |
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Final | 118,127,133 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • la unión de iones de calcio • unión a heparina • extracelular matriz de unión • fibroblastos factor de crecimiento de unión • unión fosfatidilserina • proteoglicano de unión • unión a colágeno V • la unión del fibrinógeno • lipoproteínas de baja densidad de unión de partículas • integrina de unión • unión laminina • fibronectina • proteína de unión idénticos • unión del factor de crecimiento transformante beta • GO: 0001948 unión a proteínas • constituyente estructural de la matriz extracelular
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Componente celular | • luz del retículo endoplásmico • gránulo alfa de plaquetas • superficie celular • retículo endoplásmico • exosoma extracelular • GO: 0005578 matriz extracelular • gránulo secretor • luz de gránulo alfa de plaquetas • complejo de fibrinógeno • retículo sarcoplásmico • lado externo de la membrana plasmática • citoplasma • espacio extracelular • extracelular región • matriz extracelular que contiene colágeno
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Proceso biológico | • regulación positiva de la vía de señalización del receptor beta del factor de crecimiento transformante • respuesta celular al calor • regulación negativa de la fibrinólisis • fucosilación ligada a la proteína O • respuesta a la progesterona • respuesta al ión magnesio • regulación positiva de la traducción • regulación negativa de la migración de células endoteliales • negativa regulación de la adhesión celular-matriz • regulación negativa de la importación de ácidos grasos de cadena larga a través de la membrana plasmática • regulación positiva del proceso metabólico de las especies reactivas del oxígeno • regulación positiva de la coagulación sanguínea • regulación positiva de la migración de las células endoteliales de los vasos sanguíneos • regulación positiva de la quimiotaxis de macrófagos • regulación positiva de la señalización de la proteína quinasa B • regulación negativa de la activación del plasminógeno • regulación negativa de la migración de las células endoteliales de los vasos sanguíneos • regulación negativa de la vía de señalización apoptótica extrínseca • respuesta al estrés del retículo endoplásmico • regulación positiva del proceso apoptótico de las células endoteliales s • respuesta a la proteína desplegada • regulación positiva de la quimiotaxis • regulación negativa de la señalización mediada por cGMP • regulación positiva de la fosforilación • respuesta inflamatoria • regulación negativa del ensamblaje de adhesión focal • respuesta inflamatoria crónica • regulación negativa de la transducción de señales mediada por óxido nítrico • engullimiento de célula apoptótica • organización de la matriz extracelular • regulación positiva de la activación de macrófagos • angiogénesis de brote • regulación negativa del proceso apoptótico • respuesta a la glucosa • regulación positiva de la angiogénesis • respuesta al ión calcio • regulación positiva de la producción del factor de crecimiento transformante beta1 • adhesión celular • activación de Actividad MAPK • respuesta conductual al dolor • respuesta inmune • regulación negativa de la producción de interleucina-12 • regulación positiva de la vía de señalización apoptótica extrínseca a través de receptores de dominio de muerte • regulación negativa de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína implicada en el proceso apoptótico • res ponse a hipoxia • regulación positiva de la migración celular • desgranulación plaquetaria • regulación negativa de la quimiotaxis de células endoteliales • regulación negativa de la proliferación de células endoteliales • regulación positiva de la migración de células endoteliales • regulación negativa de la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos • reticulación de péptidos • negativo regulación del procesamiento del antígeno y presentación del antígeno peptídico o polisacárido a través del MHC de clase II • regulación negativa del procesamiento y presentación del antígeno de las células dendríticas • regulación negativa de la angiogénesis • migración celular • regulación positiva de la migración de fibroblastos • respuesta al fármaco • respuesta a la testosterona • respuesta celular al factor de necrosis tumoral • respuesta celular al estímulo del factor de crecimiento • regulación positiva de la producción del factor de crecimiento transformante beta • respuesta al estímulo mecánico • regulación positiva de la proliferación de la población celular • regulación positiva de la proliferación de las células del músculo liso • regulación de la diferenciación de megacariocitos • regulación negativa de la migración celular implicada en la angiogénesis de la germinación • regulación negativa de la proliferación de células endoteliales de los vasos sanguíneos implicada en la angiogénesis de la germinación • regulación negativa de la angiogénesis de la germinación
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | | |
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Ubicación (UCSC) | 15 Crónicas: 39,58 - 39,6 Mb | Crónicas 2: 118,11 - 118,13 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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La trombospondina 1 es una subunidad de una proteína homotrimérica unida por disulfuro. Esta proteína es una glicoproteína adhesiva que media las interacciones de célula a célula y de célula a matriz. Esta proteína puede unirse a fibrinógeno , fibronectina , laminina , colágenos de tipo V y VII e integrinas alfa-V / beta-1. Se ha demostrado que esta proteína desempeña funciones en la agregación plaquetaria, la angiogénesis y la tumorigénesis . [7] [8]
La proteína trombospondina-1 es un miembro de la familia de las trombospondinas . Es una glicoproteína de matriz de múltiples dominios que se ha demostrado que es un inhibidor natural de la neovascularización y la tumorigénesis en tejido sano. Se ha atribuido a TSP1 tanto la modulación positiva como negativa de la adhesión, la motilidad y el crecimiento de las células endoteliales . Esto no debería ser sorprendente considerando que TSP1 interactúa con al menos 12 receptores de adhesión celular, incluidos CD36 , integrinas αv , integrinas β1 , sindecano y proteína asociada a integrina (IAP o CD47 ). También interactúa con numerosas proteasas involucradas en la angiogénesis , incluyendo plasminógeno , uroquinasa , metaloproteinasa de matriz , trombina , catepsina y elastasa .
La trombospondina-1 se une a los receptores de reelina , ApoER2 y VLDLR , lo que afecta la migración neuronal en la corriente migratoria rostral . [9]
Las diversas funciones de los TSR se han atribuido a varios motivos de reconocimiento. La caracterización de estos motivos ha llevado al uso de proteínas recombinantes que contienen estos motivos; estas proteínas recombinantes se consideran útiles en la terapia del cáncer. El TSP-1 3TSR (una versión recombinante del dominio antiangiogénico THBS1 que contiene las tres repeticiones de trombosopondina-1 tipo 1) puede activar el factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFβ1) e inhibir la migración de células endoteliales, la angiogénesis y el crecimiento tumoral. [10]
La actividad de la trombospondin ha sido mapeada en varios dominios, en particular el dominio de unión a heparina amino-terminal , el dominio procolágeno, las repeticiones tipo I de tipo apropiadodina y el dominio carboxi-terminal globular . La proteína también contiene repeticiones de tipo II con homología similar al factor de crecimiento epidérmico y repeticiones de tipo III que contienen una secuencia RGD . [11]
N-terminal
Se ha demostrado que el dominio de unión a heparina N-terminal de TSP1, cuando se aísla como un fragmento de 25 kDa , es un potente inductor de la migración celular a altas concentraciones. Sin embargo, cuando se escinde el dominio de unión a heparina de TSP1, se ha demostrado que los dominios antiangiogénicos restantes tienen una actividad antiangiogénica disminuida a concentraciones bajas en las que se produce un aumento de la migración de células endoteliales (CE). Esto puede explicarse en parte por la capacidad del dominio de unión a heparina para mediar la unión de TSP1 a las células, permitiendo que los otros dominios ejerzan sus efectos. Los roles separados que desempeña la región de unión a heparina de TSP1 en concentraciones altas versus bajas pueden ser en parte responsables de regular la naturaleza de dos caras de TSP1 y darle la reputación de ser un regulador tanto positivo como negativo de la angiogénesis. [12]
Dominio de procolágeno
Se ha demostrado que tanto el dominio procolágeno como las repeticiones de tipo I de TSP1 inhiben la neovascularización y la migración de CE . Sin embargo, es poco probable que los mecanismos de acción de estos fragmentos sean los mismos. Las repeticiones de tipo I de TSP1 son capaces de inhibir la migración de CE en un ensayo de cámara de Boyden después de una exposición de 3-4 horas, mientras que un período de exposición de 36 a 48 horas es necesario para la inhibición de la migración de CE con el dominio procolágeno. [12] Mientras que el ensayo de membrana corioalantoidea (CAM) muestra que las repeticiones de tipo I de TSP1 son antiangiogénicas, también muestra que la secuencia del procolágeno carece de actividad antiangiogénica. Esto puede deberse en parte a que el extremo animo-terminal de TSP1 difiere más que el extremo carboxi-terminal entre especies, pero también puede sugerir diferentes mecanismos de acción. [13]
TSP1 contiene tres repeticiones de tipo I, de las cuales se ha descubierto que solo las dos segundas inhiben la angiogénesis . El motivo de repetición de tipo I es más eficaz que la proteína completa para inhibir la angiogénesis y contiene no una sino dos regiones de actividad. El extremo amino-terminal contiene un motivo rico en triptófano que bloquea la angiogénesis impulsada por el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-2 o bFGF). Esta región también se ha encontrado para evitar que FGF-2 de unión ECs , lo que sugiere que su mecanismo de acción puede ser para secuestrar FGF-2. La segunda región de actividad, la región de unión a CD36 de TSP1, se puede encontrar en la mitad carboxi-terminal de las repeticiones de tipo I. [13] Se ha sugerido que la activación del receptor CD36 provoca un aumento en la sensibilidad de las CE a las señales apoptóticas. [14] [15] También se ha demostrado que las repeticiones de tipo I se unen a heparina , fibronectina , TGF-β y otros, lo que potencialmente antagoniza los efectos de estas moléculas en las CE. [16] Sin embargo, generalmente se considera que CD36 es el receptor de señalización inhibitoria dominante para TSP1, y la expresión de CE de CD36 está restringida a las CE microvasculares.
Se ha demostrado que las repeticiones de tipo I solubles disminuyen los números de CE al inhibir la proliferación y promover la apoptosis. La unión de las células endoteliales a la fibronectina invierte parcialmente este fenómeno. Sin embargo, este dominio no deja de tener una naturaleza propia de dos caras. Se ha demostrado que los fragmentos de proteínas unidos de las repeticiones de tipo I sirven como factores de unión tanto para las CE como para las células de melanoma. [17]
C-terminal
Se cree que el dominio carboxi-terminal de TSP1 media la unión celular y se ha encontrado que se une a otro receptor importante para TSP1, IAP (o CD47 ). [18] Este receptor se considera necesario para las respuestas de células vasculares mediadas por TSP1 estimuladas por óxido nítrico y la señalización de GMPc . [19] Se ha demostrado que varios dominios y receptores de TSP1 tienen actividades proadhesivas y quimiotácticas para las células cancerosas, lo que sugiere que esta molécula puede tener un efecto directo sobre la biología de las células cancerosas independientemente de sus propiedades antiangiogénicas. [20] [21]
Un estudio ha sugerido que, al bloquear la unión de TSP1 a su receptor de superficie celular ( CD47 ), el tejido normal confiere una alta resistencia a la radioterapia contra el cáncer y ayuda a la muerte del tumor . [22]
Se ha demostrado que la trombospondina 1 interactúa con:
- LRP1 , [23] [24] [25]
- MMP2 , [26] y
- Plasmina . [27] [28]