El tromboxano A sintasa 1 (plaqueta, citocromo P450, familia 5, subfamilia A) , también conocido como TBXAS1 , es una enzima del citocromo P450 que, en los seres humanos, está codificada por el gen TBXAS1 . [5] [6] [7]
TBXAS1 |
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Identificadores |
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Alias | TBXAS1 , BDPLT14, CYP5, CYP5A1, GHOSAL, THAS, TS, TXAS, TXS, tromboxano A sintasa 1 |
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Identificaciones externas | OMIM : 274180 MGI : 98497 HomoloGene : 130979 GeneCards : TBXAS1 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 7 (humano) [1] |
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| Banda | 7q34 | Comienzo | 139.777.051 pb [1] |
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Final | 140.020.325 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 6 (ratón) [2] |
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| Banda | 6 B1 | 6 17,85 cm | Comienzo | 38.875.404 pb [2] |
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Final | 39.084.585 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • la quelación de iones hierro • actividad isomerasa • ion de metal de unión • actividad monooxigenasa • hemo de unión • actividad oxidorreductasa, que actúa sobre los donantes emparejados, con la incorporación o la reducción de oxígeno molecular • actividad oxidorreductasa • actividad sintasa de ácidos 12-hydroxyheptadecatrienoic • actividad de tromboxano-A sintasa
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Componente celular | • componente integral de la membrana • membrana del retículo endoplásmico • membrana • retículo endoplásmico
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Proceso biológico | • prostaglandina proceso metabólico • metabolismo de los lípidos • icosanoid proceso metabólico • ciclooxigenasa vía • graso proceso metabólico ácido • proceso de biosíntesis de ácido graso • prostaglandina proceso biosintético
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | NM_001314028 NM_001061 NM_001130966 NM_001166253 NM_001166254
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NM_030984 NM_001366537 NM_001366538 |
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RefSeq (proteína) | NP_001052 NP_001124438 NP_001159725 NP_001159726 NP_001300957
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NP_112246 NP_001353466 NP_001353467 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 7: 139,78 - 140,02 Mb | Crónicas 6: 38,88 - 39,08 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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Este gen codifica un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450. Las proteínas del citocromo P450 son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones involucradas en el metabolismo de los fármacos y la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos. Sin embargo, esta proteína se considera un miembro de la superfamilia del citocromo P450 sobre la base de la similitud de secuencia en lugar de la similitud funcional. Esta proteína de la membrana del retículo endoplásmico cataliza la conversión de prostaglandina H 2 en tromboxano A 2 , un potente vasoconstrictor e inductor de la agregación plaquetaria , y también en ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico (es decir, 12- ( S ) -hidroxi-5 Z , 8 E , 10 E -ácido heptadecatrienoico o 12-HHT ) un agonista de los receptores del leucotrieno B4 (es decir, los receptores BLT2 ) [8] y mediador de ciertas acciones del receptor BLT2 . [9] La enzima juega un papel en varios procesos fisiopatológicos que incluyen la hemostasia, las enfermedades cardiovasculares y los accidentes cerebrovasculares. El gen expresa dos variantes de transcripción. [5]
Los inhibidores de la tromboxano sintasa se utilizan como fármacos antiplaquetarios . Ifetroban es un antagonista potente y selectivo del receptor de tromboxano. [10] El dipiridamol también antagoniza este receptor, pero también tiene otros mecanismos de actividad antiplaquetaria. La picotamida tiene actividad como inhibidor de la tromboxano sintasa y como antagonista del receptor de tromboxano . [11]
La tromboxano A (TXA) sintasa humana es una proteína del citocromo P450 de 60 kDa con 533 aminoácidos y un grupo prostético hemo . Esta enzima, anclada al retículo endoplásmico, se encuentra en plaquetas, monocitos y varios otros tipos de células. El extremo NH2 contiene dos segmentos hidrófobos cuya estructura secundaria se cree que es helicoidal. La evidencia sugiere que los péptidos sirven como un ancla de membrana para la enzima. [12] Por otra parte, el estudio de los clones de ADNc hecho posible por las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa ha aclarado aún más la estructura primaria de la TXA sintasa. Al igual que otros miembros de la familia del citocromo P450, la TXA sintasa tiene un grupo hemo coordinado con el grupo tiolato de un residuo de cisteína, específicamente la cisteína 480. [13] Los estudios de mutagénesis que hicieron sustituciones en esa posición dieron como resultado una pérdida de actividad catalítica y un hemo mínimo Unión. Otros residuos que tuvieron resultados similares fueron W133, R478, N110 y R413. Ubicados cerca de los grupos de propionato de hemo o de la cara distal del hemo, estos residuos también son importantes para la integración adecuada del hemo en la apoproteína. [14] Desafortunadamente, los investigadores han encontrado difícil obtener una estructura cristalina de TXA sintasa debido al requisito de extracción de tratamiento con detergente de la membrana, pero han utilizado modelos de homología para crear una estructura 3D. Un modelo mostró dos dominios, un dominio rico en hélice alfa y un dominio rico en hojas beta. Se encontró que el hemo estaba intercalado entre las hélices I y L. [15]
Este mecanismo de isomerización muestra que la prostaglandina H2 se convierte en tromboxano. Un grupo hemo coordinado con un residuo de cisteína de la enzima, tromboxano sintasa, está involucrado en el mecanismo.
El tromboxano A (TXA) se deriva de la molécula de prostaglandina H2 (PGH2). La PGH2 contiene un enlace epidioxi relativamente débil, y se sabe que un posible mecanismo implica la escisión homolítica del epidióxido y un reordenamiento a TXA. [16] Un grupo hemo en el sitio activo de la TXA sintasa juega un papel importante en el mecanismo. Los estudios cinéticos de flujo detenido con un análogo de sustrato y TXA sintasa recombinante revelaron que la unión del sustrato ocurre en dos pasos. [14] Primero, hay una unión inicial rápida a la proteína y luego una unión posterior al hierro hemo. En el primer paso del mecanismo, el hierro hemo se coordina con el oxígeno endoperóxido C-9. Participa en la escisión homolítica del enlace OO en el endoperóxido, que representa el paso limitante de la velocidad, y sufre un cambio en el estado redox de Fe (III) a Fe (IV). [17] Se forma un radical de oxígeno libre en C-11, y este intermedio sufre la ruptura del anillo. Con el radical libre ahora en C-12, el hemo de hierro oxida este radical a un carbocatión. [18] La molécula ahora está lista para la formación de anillos intramoleculares. El oxígeno cargado negativamente ataca al carbonilo y los electrones de uno de los dobles enlaces son atraídos hacia el carbocatión, cerrando así el anillo.
Mantener un equilibrio entre las prostaciclinas y los tromboxanos es importante en el cuerpo, particularmente porque estos dos eicosanoides ejercen efectos opuestos. Al catalizar la síntesis de tromboxanos, la TXA sintasa participa en una vía de flujo que puede modular la cantidad de tromboxano producido. Este control se convierte en un factor importante en varios procesos, como la regulación de la presión arterial, la coagulación y las respuestas inflamatorias. Se cree que la desregulación de la TXA sintasa y un desequilibrio en la proporción prostaciclina-tromboxano son la base de muchas afecciones patológicas, como la hipertensión pulmonar . [19] Debido a que los tromboxanos juegan un papel en la vasoconstricción y la agregación plaquetaria, su dominio puede alterar la homeostasis vascular y causar eventos vasculares trombóticos . Además, la importancia de los tromboxanos y su síntesis en la homeostasis vascular queda ilustrada por los hallazgos de que los pacientes cuyas plaquetas no respondían al TXA presentaban defectos hemostáticos y que una deficiencia en la producción de TXA plaquetario conducía a trastornos hemorrágicos. [20]
Además, se ha descubierto que la expresión de la TXA sintasa puede ser de importancia crítica para el desarrollo y la progresión del cáncer. Se ha observado un aumento general de la expresión de la TXA sintasa en una variedad de cánceres, como el carcinoma papilar de tiroides , el cáncer de próstata y el cáncer renal . Las células cancerosas son conocidas por su potencial de replicación celular ilimitado, y se ha planteado la hipótesis de que los cambios en el perfil de eicosanoides afectan el crecimiento del cáncer. La investigación ha llevado a la propuesta de que la TXA sintasa contribuye a una variedad de vías de supervivencia tumoral, incluido el crecimiento, la inhibición de la apoptosis , la angiogénesis y la metástasis . [21]