El activador tisular del plasminógeno (abreviado tPA o PLAT ) es una proteína involucrada en la descomposición de los coágulos sanguíneos . Es una serina proteasa ( EC 3.4.21.68 ) que se encuentra en las células endoteliales , las células que recubren los vasos sanguíneos . Como enzima , cataliza la conversión de plasminógeno en plasmina , la principal enzima responsable de la descomposición de los coágulos. El tPA humano tiene un peso molecular de ~ 70 kDa en la forma monocatenaria. [5]
PLANO | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | PLAT , T-PA, TPA, activador del plasminógeno, tipo de tejido | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 173370 MGI : 97610 HomoloGene : 717 GeneCards : PLAT | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 8: 42,17 - 42,21 Mb | Crónicas 8: 22,76 - 22,78 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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El tPA se puede fabricar utilizando técnicas de biotecnología recombinante ; El tPA producido por tales medios se denomina activador de plasminógeno tisular recombinante ( rtPA ). Los rtPA específicos incluyen alteplasa , reteplasa y tenecteplasa . Se utilizan en medicina clínica para tratar el accidente cerebrovascular embólico o trombótico . El uso de esta proteína está contraindicado en accidentes cerebrovasculares hemorrágicos y traumatismos craneoencefálicos. El antídoto del tPA en caso de toxicidad es el ácido aminocaproico .
Usos médicos
El tPA se usa en algunos casos de enfermedades que presentan coágulos sanguíneos , como embolia pulmonar , infarto de miocardio y accidente cerebrovascular , en un tratamiento médico llamado trombólisis . El uso más común es para el accidente cerebrovascular isquémico. Puede administrarse sistémicamente, en el caso de infarto agudo de miocardio , accidente cerebrovascular isquémico agudo y la mayoría de los casos de embolia pulmonar aguda masiva , o administrarse a través de un catéter arterial directamente en el sitio de oclusión en el caso de trombos arteriales periféricos y trombos en las venas profundas proximales de la pierna. [6]
Accidente cerebrovascular isquémico
Estadísticas
Se han realizado doce ensayos a gran escala y de alta calidad de rtPA en el accidente cerebrovascular isquémico agudo. Un metanálisis de estos ensayos concluyó que el rtPA administrado dentro de las 6 horas posteriores a un accidente cerebrovascular aumentó significativamente las probabilidades de estar vivo e independiente en el seguimiento final, particularmente en pacientes tratados dentro de las 3 horas. Sin embargo, se observó una tasa de mortalidad significativa, principalmente por hemorragia intracraneal a los 7 días, pero la mortalidad posterior no fue significativa entre los pacientes tratados y no tratados. [7]
Se ha sugerido que si el tPA es eficaz en el ictus isquémico, debe administrarse lo antes posible tras la aparición de los síntomas del ictus , dado que los pacientes acuden a urgencias de forma oportuna. [7] [8] Muchas directrices nacionales, incluida la AHA, han interpretado que esta cohorte de estudios sugiere que hay subgrupos específicos que pueden beneficiarse del tPA y, por lo tanto, recomiendan su uso dentro de un período de tiempo limitado después del evento. Las pautas del protocolo requieren su uso por vía intravenosa dentro de las primeras tres horas del evento, después de lo cual sus detrimentos pueden superar sus beneficios.
Por ejemplo, la guía de la Red Canadiense de Accidentes Cerebrovasculares establece que "Todos los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo incapacitante que puedan ser tratados dentro de las 4.5 horas posteriores al inicio de los síntomas deben ser evaluados sin demora para determinar su elegibilidad para el tratamiento" con tPA. [9] La presentación tardía al servicio de urgencias conduce a una disminución de la elegibilidad; tan solo el 3% de las personas califican para este tratamiento. [10] De manera similar, en los Estados Unidos, la ventana de administración solía ser de 3 horas desde el inicio de los síntomas, pero las pautas más nuevas también recomiendan su uso hasta 4.5 horas después del inicio de los síntomas, según la presentación del paciente, antecedentes médicos y comorbilidades actuales. y uso de medicamentos. [11] El tPA parece mostrar beneficios no solo para las oclusiones de arterias grandes sino también para los accidentes cerebrovasculares lacunares . Dado que el tPA disuelve los coágulos de sangre , existe riesgo de hemorragia con su uso.
Criterios de administración
Se informa que el uso de tPA en los Estados Unidos en el tratamiento de pacientes que son elegibles para su uso, no tienen contraindicaciones y llegan al centro de tratamiento menos de 3 horas después de la aparición de los síntomas, se duplicó entre 2003 y 2011. Uso en pacientes con déficits leves, de raza / etnia no blanca y aumento de la vejez. Sin embargo, muchos pacientes que eran elegibles para el tratamiento no fueron tratados. [12] [13]
También se ha administrado tPA a pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo mayores de 90 años. Aunque una pequeña fracción de los pacientes de 90 años o más tratados con tPA por accidente cerebrovascular isquémico agudo se recupera, la mayoría de los pacientes tienen un resultado funcional deficiente a los 30 días o mueren. [14] A los nonagenarios les puede ir tan bien como a los octogenarios después del tratamiento con IV-tPA para el accidente cerebrovascular isquémico agudo. [15] Además, las personas con congelación tratadas con tPA tuvieron menos amputaciones que aquellas no tratadas con tPA. [dieciséis]
Consenso general de uso
Existe consenso entre los especialistas en accidentes cerebrovasculares de que el tPA es el estándar de atención para los pacientes con accidente cerebrovascular elegibles, y los beneficios superan los riesgos. Existe un debate significativo principalmente en la comunidad de la medicina de emergencia con respecto a la efectividad del tPA recombinante en el accidente cerebrovascular isquémico . El Grupo NNT sobre medicina basada en evidencia concluyó que no era apropiado combinar estos doce ensayos en un solo análisis, debido a la heterogeneidad clínica sustancial (es decir, variaciones en el diseño del estudio, el entorno y las características de la población). [17] Al examinar cada estudio de forma individual, el grupo NNT observó que dos de estos estudios mostraron beneficios para los pacientes que recibieron tPA (y que, utilizando métodos analíticos que consideran defectuosos); cuatro estudios mostraron daños y tuvieron que interrumpirse antes de su finalización; y los estudios restantes no mostraron beneficios ni daños. Sobre la base de esta evidencia, el Grupo NNT recomendó contra el uso de tPA en el accidente cerebrovascular isquémico agudo. [17] El Grupo NNT observa que el caso de la ventana de tiempo de 3 horas surge en gran parte del análisis de dos ensayos: NINDS-2 y los resultados del subgrupo de IST-3. "Sin embargo, suponiendo que la administración temprana (0-3 h) es mejor que la administración posterior (3-4,5 ho 4,5-6 h), los resultados del subgrupo de IST-3 sugieren un efecto biológico inverosímil en el que la administración temprana es beneficiosa, 3-4,5 h la administración es perjudicial y la administración de 4,5 a 6 h es nuevamente beneficiosa ". [17] De hecho, incluso la publicación original del ensayo IST-3 encontró que los efectos de la ventana de tiempo no eran predictores significativos del resultado (p = 0,61). [18] En el Reino Unido, las preocupaciones de los especialistas en accidentes cerebrovasculares han llevado a una revisión por parte de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios . [19]
Embolia pulmonar
La embolia pulmonar (coágulos de sangre que se han trasladado a las arterias pulmonares) generalmente se trata con heparina, generalmente seguida de warfarina . Si la embolia pulmonar causa una inestabilidad severa debido a la presión alta en el corazón ("EP masiva") y conduce a una presión arterial baja, se recomienda el tPA recombinante. [20] [21] [22]
Activadores de plasminógeno tisular recombinante (r-tPA)
El tPA se produjo por primera vez mediante técnicas de ADN recombinante en Genentech en 1982. [23]
Los activadores del plasminógeno de tipo tisular se identificaron y aislaron inicialmente de tejidos de mamíferos, después de lo cual se estableció una biblioteca de ADNc con el uso de transcriptasa inversa y ARNm de células de melanoma humano. El ARNm mencionado anteriormente se aisló usando inmunoprecipitación basada en anticuerpos . La biblioteca de ADNc resultante se examinó posteriormente mediante análisis de secuencia y se comparó con una biblioteca de genoma completo para confirmar el aislamiento y la precisión de proteínas específicas. El ADNc se clonó en un plásmido sintético y se expresó inicialmente en células de E. coli , seguido de células de levadura con resultados satisfactorios confirmados mediante secuenciación antes de intentarlo en células de mamífero. Los transformantes se seleccionaron con el uso de metotrexato . El metotrexato refuerza la selección inhibiendo la actividad de la DHFR que luego obliga a las células a expresar más DHFR (exógena) y, en consecuencia, más proteína recombinante para sobrevivir. Posteriormente, los transformantes altamente activos se colocaron en un fermentador industrial . El tPA que luego se secretó en el medio de cultivo se aisló y se recogió para uso terapéutico. Para fines farmacéuticos, el tPA fue el primer fármaco producido sintéticamente con el uso de células de mamíferos, específicamente células de ovario de hámster chino ( CHO ). El tPA recombinante se conoce comúnmente como r-tPA y se vende con varias marcas. [24] [25]
nombre del producto | Notas |
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Activasa ( alteplasa ) | Aprobado por la FDA para el tratamiento del infarto de miocardio con elevación del ST (STEMI), accidente cerebrovascular isquémico agudo (AIS), embolia pulmonar aguda masiva y dispositivos de acceso venoso central (DAVC). [26] |
Reteplase | Aprobado por la FDA para el infarto agudo de miocardio , donde tiene una administración más conveniente y una trombólisis más rápida que la alteplasa. Esto se debe a que es un TPA diseñado de segunda generación, por lo que su vida media es de hasta 20 minutos, lo que permite administrarlo como una inyección en bolo en lugar de una infusión como Alteplase. [26] |
Tenecteplasa | Indicado en infarto agudo de miocardio , mostrando menos complicaciones hemorrágicas pero tasas de mortalidad similares después de un año en comparación con Alteplasa. [26] |
Interacciones
Se ha demostrado que el activador tisular del plasminógeno interactúa con:
- Cadena alfa de fibrinógeno [27] [28]
- LRP1 [29] [30]
- SERPINI1 [31]
Función
El tPA y la plasmina son las enzimas clave de la vía fibrinolítica en la que se produce la generación de plasmina mediada por tPA.
Para ser específico, el tPA escinde el plasminógeno zimógeno en su enlace peptídico Arg561-Val562 en la serina proteasa plasmina. [ cita requerida ]
El aumento de la actividad enzimática provoca hiperfibrinólisis , que se manifiesta como un sangrado excesivo y / o un aumento de la permeabilidad vascular. [32] La actividad disminuida conduce a hipofibrinólisis , que puede resultar en trombosis o embolia .
En pacientes con accidente cerebrovascular isquémico, se informó que la disminución de la actividad del tPA estaba asociada con un aumento en la concentración plasmática de P-selectina. [33]
El activador del plasminógeno tisular también desempeña un papel en la migración celular y la remodelación tisular . [ cita requerida ]
Fisiología y regulación
Una vez en el cuerpo, el tPA tiene tres rutas principales que puede tomar, una de las cuales da como resultado la actividad trombolítica deseada (ver figura). Para empezar, después de la administración y liberación, el tPA puede ser absorbido por el hígado y eliminado del cuerpo a través de los receptores presentes en el mismo. Uno de los receptores específicos responsables de estos procesos es una proteína depuradora , específicamente la proteína relacionada con el receptor de LDL ( LRP1 ). [35] Además, el tPA puede unirse a un inhibidor del activador del plasminógeno ( PAI ), lo que da como resultado la inactivación de su actividad y después de que el hígado lo elimine del cuerpo. Por último, el tPA puede unirse al plasminógeno, escindiendo de él la plasmina unida . La plasmina, otro tipo de proteasa , puede unirse mediante un inhibidor de plasmina o trabajar para degradar los coágulos de fibrina , que es la vía más utilizada y deseada. [34]
Plasticidad sinaptica
Se sabe que el tPA participa en algunas formas de plasticidad sináptica , en particular la depresión a largo plazo y, en consecuencia, media en algunos aspectos de la memoria . [36]
Genética
El activador tisular del plasminógeno es una proteína codificada por el gen PLAT , que se encuentra en el cromosoma 8 . La transcripción primaria producida por este gen se somete a un corte y empalme alternativo , produciendo tres ARN mensajeros distintos . [ cita requerida ]
Galería
Ver también
- Trombólisis sistémica mejorada por ultrasonido
Referencias
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La frecuencia del uso de tPA intravenoso entre todos los pacientes con AIS, independientemente de las contraindicaciones, casi se duplicó entre 2003 y 2011. El tratamiento con tPA se ha expandido para incluir a más pacientes con déficits leves, raza / etnia no blanca y personas de edad avanzada.
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enlaces externos
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- Comunicado de prensa de Genentech 1982
- Activador tisular del plasminógeno de la American Heart Association
- Ampliando la ventana: estrategias para ganar tiempo en el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico - Scientific American (agosto de 2005)
- Estudio amplía la ventana para un tratamiento eficaz del accidente cerebrovascular , explicado en YouTube