El receptor 2 tipo Toll, también conocido como TLR2, es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen TLR2 . [5] TLR2 también se ha designado como CD282 ( grupo de diferenciación 282). TLR2 es uno de los receptores de tipo toll y juega un papel en el sistema inmunológico . TLR2 es una proteína de membrana , un receptor, que se expresa en la superficie de ciertas células y reconoce sustancias extrañas y transmite señales apropiadas a las células del sistema inmunológico.
TLR2 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | TLR2 , CD282, TIL4, receptor tipo peaje 2 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 603028 MGI : 1346060 HomoloGene : 20695 GeneCards : TLR2 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 4: 153,68 - 153,71 Mb | Crónicas 3: 83,84 - 83,84 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
La proteína codificada por este gen es miembro de la familia de receptores tipo Toll (TLR), que juega un papel fundamental en el reconocimiento de patógenos y la activación de la inmunidad innata . Los TLR están altamente conservados desde Drosophila hasta los humanos y comparten similitudes estructurales y funcionales. Reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) que se expresan en agentes infecciosos y median en la producción de citocinas necesarias para el desarrollo de una inmunidad eficaz. Los distintos TLR exhiben diferentes patrones de expresión. Este gen se expresa con mayor abundancia en leucocitos de sangre periférica y media la respuesta del huésped a bacterias Gram-positivas [6] y levaduras a través de la estimulación de NF-κB . [7]
En el intestino, TLR2 regula la expresión de CYP1A1 , [8] que es una enzima clave en la desintoxicación de hidrocarburos aromáticos policíclicos cancerígenos como el benzo (a) pireno . [9]
Fondo
El sistema inmunológico reconoce los patógenos extraños y los elimina. Esto ocurre en varias fases. En la fase de inflamación temprana , los patógenos son reconocidos por anticuerpos que ya están presentes (innatos o adquiridos a través de una infección previa; ver también reactividad cruzada ). Los componentes del sistema inmunológico (por ejemplo, el complemento ) se unen a los anticuerpos y se mantienen cerca, en reserva para inhabilitarlos mediante la fagocitosis por células depuradoras (por ejemplo, macrófagos ). Las células dendríticas también son capaces de fagocitar, pero no lo hacen con el propósito de eliminar directamente los patógenos. Más bien, infiltran el bazo y los ganglios linfáticos , y cada uno presenta allí componentes de un antígeno , como resultado de lo cual se forman anticuerpos específicos que reconocen precisamente ese antígeno.
Sin embargo, estos anticuerpos recién formados llegarían demasiado tarde en una infección aguda, por lo que lo que consideramos "inmunología" constituye solo la segunda mitad del proceso. Debido a que esta fase siempre comenzaría demasiado tarde para desempeñar un papel esencial en el proceso de defensa, se aplica un principio de acción más rápida antes de ella, uno que ocurre solo en formas de vida que están filogenéticamente más desarrolladas.
Aquí entran en juego los llamados receptores de reconocimiento de patrones . Esto se refiere a los receptores que reconocen las características generales, principalmente estructurales, de moléculas que no son innatas al organismo huésped. Estos incluyen, por ejemplo, lípidos con una estructura química básica totalmente diferente. Dichos receptores se unen directamente a las células del sistema inmunológico y provocan la activación inmediata de sus respectivas células inmunitarias inespecíficas.
Un excelente ejemplo de un ligando extraño de este tipo es la endotoxina bacteriana , cuyos efectos se conocen desde hace generaciones. Cuando ingresa al torrente sanguíneo, provoca la activación sistemática de la respuesta de fase temprana, con todos los efectos secundarios del shock séptico . Esto se conoce en el laboratorio como fenómeno de Shwartzman . El efecto pretendido es movilizar al organismo para el combate, por así decirlo, y eliminar la mayoría de los patógenos.
Mecanismo
Como receptor de la superficie de la membrana, TLR2 reconoce muchas bacterias , hongos , virus y ciertas sustancias endógenas . En general, esto da como resultado la captación (internalización, fagocitosis ) de moléculas unidas por endosomas / fagosomas y activación celular; por tanto, elementos de la inmunidad innata como los macrófagos, los PMN y las células dendríticas asumen funciones de defensa inmunitaria inespecífica, las células B1a y MZ B forman los primeros anticuerpos y en el proceso se inicia la formación de anticuerpos específicos. Las citocinas que participan en esto incluyen el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y varias interleucinas ( IL-1α , IL-1β , IL-6 , IL-8 , IL-12 ). Antes de que se conocieran los TLR, varias de las sustancias mencionadas se clasificaban como modulinas . Debido al patrón de citocinas, que se corresponde más estrechamente con T h 1 , se observa una desviación inmune en esta dirección en la mayoría de los modelos experimentales, alejándose de las características de T h 2 . Los conjugados se están desarrollando como vacunas o ya se están utilizando sin conocimiento a priori.
Una peculiaridad reconocida por primera vez en 2006 es la expresión de TLR2 en Tregs (un tipo de célula T), que experimenta tanto la proliferación controlada por TCR como la inactivación funcional. Esto conduce a la desinhibición de la fase de inflamación temprana y de la formación de anticuerpos específicos. Después de una reducción en el recuento de patógenos, están presentes muchas Treg específicas de patógenos que, ahora sin una señal de TLR2, se activan e inhiben las reacciones inmunitarias específicas e inflamatorias (ver también TNF-β , IL-10 ). La literatura más antigua que atribuye un efecto estimulante de la inmunidad directo a través de TLR2 a una molécula determinada debe interpretarse a la luz del hecho de que los knockouts de TLR2 empleados normalmente tienen muy pocas Tregs.
Se informa de polimorfismos funcionalmente relevantes que causan deterioro funcional y, por lo tanto, en general, reducen las tasas de supervivencia, en particular en infecciones / sepsis con bacterias Gram-positivas.
La transducción de señales se representa en el receptor Toll-like .
Expresión
TLR2 se expresa en microglía , células de Schwann , monocitos , macrófagos, células dendríticas, leucocitos polimorfonucleares (PMN o PML), células B (B1a, MZ B, B2) y células T , incluidas las Treg ( células T reguladoras CD4 + CD25 + ). En algunos casos, ocurre en un heterodímero (molécula de combinación), por ejemplo, emparejado con TLR-1 o TLR-6 . TLR2 también se encuentra en el epitelio de los conductos de aire , alvéolos pulmonares , túbulos renales , y el cápsulas de Bowman en corpúsculos renales . TLR2 también es expresado por células epiteliales intestinales y subconjuntos de células mononucleares de la lámina propia en el tracto gastrointestinal [10] . En la piel , se encuentra en queratinocitos y glándulas sebáceas ; spc1 se induce aquí, lo que permite que se forme un sebo bactericida .
Cáncer
Se ha observado una disminución progresiva del gen TLR2 en queratinocitos neoplásicos positivos para el virus del papiloma humano derivados de lesiones preneoplásicas del cuello uterino en diferentes niveles de malignidad. [11] Por esta razón, es probable que TLR2 se relacione con la tumorigénesis y pueda ser un marcador pronóstico potencial para la progresión de las lesiones preneoplásicas del cuello uterino . [11]
Agonistas
Se ha informado que los siguientes ligandos son agonistas del receptor tipo toll 2:
Agonista | Organismo |
Ácido lipoteicoico | Bacterias grampositivas |
LPS atípico | Leptospirosis y Porphyromonas gingivalis |
MALP-2 y MALP-404 ( lipoproteínas ) | Micoplasma |
- | Chlamydophila pneumoniae |
OspA | Borrelia burgdorferi ( enfermedad de Lyme ) |
Porin | Neisseria meningitidis , Haemophilus influenzae |
Mezclas de antígenos | Cutibacterium acnes |
LcrV | Yersinia |
Lipomannan | Mycobacterium : Mycobacterium tuberculosis |
Anclaje GPI | Trypanosoma cruzi |
Lisofosfatidilserina | Schistosoma mansoni |
Lipophosphoglycan (LPG) | Leishmania mayor |
Glicofosfatidilinositol (GPI) | Plasmodium falciparum |
Zymosan (un beta-glucano ) | Saccharomyces cerevisiae |
- | Malassezia (levadura comensal ) |
Mezclas de antígenos | Aspergillus fumigatus , Candida albicans |
hsp60 , como transportador de péptidos y adyuvante para la presentación de antígenos | - |
Glicoproteína (gH / gL, gB) [12] | Virus del herpes simple |
- | Virus de la varicela zoster |
- | Citomegalovirus (CMV) |
Hemaglutinina | Sarampión |
Interacciones
Interacciones proteína-proteína
Se ha demostrado que TLR 2 interactúa con TLR 1 [13] y TOLLIP . [14]
Interacciones proteína-ligando
TLR2 reside en la membrana plasmática donde responde a los PAMP que contienen lípidos , como el ácido lipoteicoico y los lipopéptidos que contienen cisteína di y tri-acilados. Lo hace formando complejos diméricos con TLR 1 o TLR6 en la membrana plasmática. [15] interacciones TLR2 con malaria glycophosphatidylinositols de Plasmodium falciparum se demostró [16] y una estructura detallada de las interacciones TLR-GPI se predijo computacionalmente. [17]
Polimorfismos genéticos
Se han identificado varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) del TLR2 [18] y para algunos de ellos se informó una asociación con una progresión más rápida y un curso más grave de sepsis en pacientes críticamente enfermos. [19] No se encontró asociación con la aparición de una infección estafilocócica grave. [20] Además, un estudio reciente informó que rs111200466, un polimorfismo de inserción / deleción del promotor de TLR2, es un factor de pronóstico en la progresión de la enfermedad por VIH-1. Los autores mostraron una correlación del polimorfismo con una progresión más rápida al resultado CD4 + <200 células / μL para los portadores del alelo de deleción. [21]
Referencias
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .