El receptor 5 tipo Toll , también conocido como TLR5 , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen TLR5 . [5] Es un miembro de la familia de receptores de peaje (TLR). Se sabe que TLR5 reconoce la flagelina bacteriana de las bacterias móviles invasoras. [6] Se ha demostrado que está involucrado en la aparición de muchas enfermedades, que incluyen la enfermedad inflamatoria intestinal . [7] Estudios recientes también han demostrado que el mal funcionamiento de TLR5 probablemente esté relacionado con artritis reumatoide, [8] [9] osteoclastogénesis y pérdida ósea. [10]El funcionamiento anormal de TLR5 está relacionado con la aparición de cánceres gástrico , cervical , endometrial y ovárico . [11] [12]
TLR5 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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3J0A |
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Identificadores |
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Alias | TLR5 , MELIOS, SLE1, SLEB1, TIL3, receptor de peaje 5 |
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Identificaciones externas | OMIM : 603031 MGI : 1858171 HomoloGene : 20698 GeneCards : TLR5 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 1 (humano) [1] |
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| Banda | 1q41 | Comienzo | 223,109,404 pb [1] |
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Final | 223,143,248 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 1 (ratón) [2] |
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| Banda | 1 H5 | 1 86,12 cm | Comienzo | 182,954,788 pb [2] |
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Final | 182,976,044 pb [2] |
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Patrón de expresión de ARN |
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| Más datos de expresión de referencia |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • actividad del receptor de señalización transmembrana • unión al receptor de interleucina-1
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Componente celular | • componente integral de la membrana • membrana • membrana plasmática
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Proceso biológico | • regulación positiva de la producción de citocinas • transducción de señales • regulación positiva de la vía de señalización del receptor tipo toll • respuesta de defensa a la bacteria • Vía de señalización del receptor tipo toll dependiente de MyD88 • vía de señalización del receptor toll-like 5 • proceso del sistema inmunológico • regulación positiva de producción de interleucina-8 • respuesta celular a estímulos mecánicos • respuesta inmune innata • respuesta inflamatoria
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | | |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 1: 223,11 - 223,14 Mb | Crónicas 1: 182,95 - 182,98 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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La familia TLR juega un papel fundamental en el reconocimiento de patógenos y la activación de la inmunidad innata . Los TLR están altamente conservados desde Drosophila hasta los humanos y comparten similitudes estructurales y funcionales. Reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) que se expresan en agentes infecciosos y median en la producción de citocinas necesarias para el desarrollo de una inmunidad eficaz. Los distintos TLR exhiben diferentes patrones de expresión. TLR5 se expresa tanto en células inmunes como en células no inmunes. [13] TLR5 reconoce la flagelina bacteriana , un componente principal de los flagelos bacterianos y un factor de virulencia. La activación de este receptor moviliza el factor nuclear NF-κB y estimula la producción del factor alfa de necrosis tumoral . [14]
TLR5 reconoce la flagelina, [15] que es el monómero proteico que forma el filamento de los flagelos bacterianos, que se encuentra en casi todas las bacterias móviles. Hay regiones altamente conservadas en la proteína flagelina entre todas las bacterias, lo que facilita el reconocimiento de flagelina por un receptor codificado en la línea germinal como TLR5. [16] Sin embargo, algunos flagelos de Proteobacteria han adquirido mutaciones que impiden su reconocimiento por TLR5. [17]
La cascada de señalización de TLR5 comúnmente se desencadena por la unión del flagelo bacteriano a TLR5 en la superficie celular. La unión del flagelo induce la dimerización de TLR5, que a su vez recluta a MyD88 . [18] El reclutamiento de MyD88 conduce a la activación posterior de las quinasas IRAK4 , IRAK1 , TRAF6 y, finalmente, IκB. [19] [20] La activación de las IκB quinasas contribuye a la localización nuclear de NF-κB (una citocina proinflamatoria). NF-κB induce muchas expresiones de genes posteriores, lo que inicia la vía proinflamatoria canónica. Esta interacción TLR5 / flagelo da como resultado diferentes respuestas en diferentes tipos de células. En las células epiteliales, la unión del flagelo a TLR5 induce la producción de IL8 . En los monocitos humanos y las células dendríticas, esta interacción da como resultado la secreción de citocinas proinflamatorias como el TNF . [6]
Un estudio reciente ha identificado a Caveolin-1 como un regulador potencial de la expresión de TLR5. [21] En contraste con la disminución del nivel de TLR4 en las células senescentes, la expresión de TLR5 se mantiene relativamente estable durante el proceso de envejecimiento, lo que se correlaciona con el alto nivel de Caveolina-1 en las células envejecidas. Los datos de ratones knockout de Caveolin-1 demostraron que la expresión de TLR5 disminuye significativamente en ausencia de expresión de Caveolin-1 en células envejecidas. [21] Se plantea la hipótesis de que Caveolin-1 interactúa directamente con TLR5 para estabilizarlo y, por lo tanto, aumenta el nivel de TLR5.
Enfermedad inflamatoria intestinal
TLR5 puede desempeñar un papel en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Los ratones deficientes en TLR5 desarrollan colitis espontánea [22] y síndrome metabólico que se asocian con una microbiota intestinal alterada. [23] Se han encontrado niveles más bajos estadísticamente significativos de expresión de TLR5 en pacientes que presentan colitis ulcerosa (CU) de moderada a grave . En estos pacientes, se encontraron niveles más bajos de ARNm de TLR5 junto con una inmunorreactividad disminuida de TLR5 en la mucosa inflamada de pacientes con CU. [7]
Osteoclastogénesis y pérdida ósea
La pérdida ósea y la osteoclastogénesis son inducidas por la inflamación en enfermedades infecciosas y autoinmunes. [10] Un estudio reciente ha identificado TLR5 como un nuevo mediador en el proceso de pérdida ósea inducida por inflamación y osteoclastogénesis. La flagelina , que es un ligando activador de TLR5, está presente en el líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide . La activación de TLR5 en estos pacientes conduce a la activación posterior del receptor activador del ligando NF-κB (RANKL). La activación de RANKL conduce a una mayor expresión de genes osteoclásticos. La activación de estos genes da como resultado una sólida formación de osteoclastos y pérdida ósea. [10] Este proceso está ausente en el modelo de ratones knockout para TLR5. [10]
Cáncer
Gástrico
Se sabe que la inflamación crónica en el tracto gastrointestinal aumenta el riesgo de cáncer gástrico, siendo H. pylori uno de los recursos más comunes de infección. [11] TLR5 es un factor esencial para inducir una respuesta inflamatoria a la infección por H. pylori . Durante la infección, se requiere la expresión y ligación de TLR5 y TLR2 para la activación de citocinas proinflamatorias como NF-κB . [24] Sin embargo, la interacción de TLR5 con H. pylori solo induce una activación débil de TLR5. La respuesta inflamatoria inducida por TLR5 durante H. pylori también se considera posiblemente independiente de flagelina . Esto sugiere que un factor de H. pylori desconocido es responsable de esta respuesta [11]. Además de la inducción de inflamación, también se ha demostrado que TLR5 mejora la proliferación de células de cáncer gástrico a través de una vía dependiente de ERK . [25] Esto está respaldado por el mayor nivel de expresión de TLR5 de la mucosa gástrica normal a las células cancerosas gástricas. [26]
Cervical
Se sugiere que TLR5 posiblemente esté involucrado en la inflamación inducida por VPH y la formación subsiguiente de neoplasia cervical. [12] TLR5 generalmente está ausente en el epitelio escamoso cervical normal. Sin embargo, se ha detectado un nivel gradualmente aumentado de expresión de TLR5 en neoplasia intraepitelial cervical (NIC) de grado bajo, NIC de grado alto y cáncer de cuello uterino invasivo . [27] Sin embargo, se desconoce el mecanismo exacto de interacción entre TLR5 y HPV.
Ovárico
Se ha informado que la expresión de TLR5 se detecta tanto en el epitelio de ovario como en las líneas celulares de cáncer de ovario, pero no en el estroma de ovario, lo que sugiere un posible papel de TLR5 en la aparición de cáncer de ovario inducido por inflamación. [28]