El factor de transcripción II humano ( factor de transcripción II H ; TFIIH ) es un importante complejo proteico que desempeña funciones en la transcripción de varios genes que codifican proteínas y en las vías de reparación por escisión de nucleótidos del ADN (NER). TFIIH salió a la luz por primera vez en 1989 cuando el factor de transcripción general-δ o factor de transcripción básico 2 se caracterizó como un factor de transcripción indispensable in vitro. Este factor también se aisló de la levadura y finalmente se denominó TFIIH en 1992. [1] [2]
factor de transcripción general IIH, polipéptido 1, 62 kDa | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | GTF2H1 | |||||
Alt. simbolos | BTF2 | |||||
Gen NCBI | 2965 | |||||
HGNC | 4655 | |||||
OMIM | 189972 | |||||
RefSeq | NM_005316 | |||||
UniProt | P32780 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 11 p15.1-p14 | |||||
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factor de transcripción general IIH, polipéptido 2, 44 kDa | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | GTF2H2 | |||||
Alt. simbolos | BTF2, TFIIH, BTF2P44, T-BTF2P44 | |||||
Gen NCBI | 2966 | |||||
HGNC | 4656 | |||||
OMIM | 601748 | |||||
RefSeq | NM_001515 | |||||
UniProt | Q13888 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 5 q12.2-13.3 | |||||
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factor de transcripción general IIH, polipéptido 3, 34 kDa | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | GTF2H3 | |||||
Alt. simbolos | BTF2, TFIIH | |||||
Gen NCBI | 2967 | |||||
HGNC | 4657 | |||||
OMIM | 601750 | |||||
RefSeq | NM_001516 | |||||
UniProt | Q13889 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 12 q24.31 | |||||
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TFIIH consta de diez subunidades, 7 de las cuales ( ERCC2 / XPD, ERCC3 / XPB, GTF2H1 / p62, GTF2H4 / p52, GTF2H2 / p44, GTF2H3 / p34 y GTF2H5 / TTDA) forman el complejo central. El subcomplejo quinasa activador de ciclina ( CDK7 , MAT1 y ciclina H) está unido al núcleo a través de la proteína XPD. [3] Dos de las subunidades, ERCC2 / XPD y ERCC3 / XPB , tienen actividades de helicasa y ATPasa y ayudan a crear la burbuja de transcripción . En un tubo de ensayo, estas subunidades solo se requieren para la transcripción si la plantilla de ADN no está ya desnaturalizada o si está superenrollada .
Otras dos subunidades de TFIIH, CDK7 y ciclina H , fosforilan los aminoácidos de serina en el dominio C-terminal de la ARN polimerasa II y posiblemente otras proteínas involucradas en el ciclo celular . Además de una función vital en el inicio de la transcripción, TFIIH también participa en la reparación de la escisión de nucleótidos .
Historia de TFIIH
Antes de que TFIIH lo identificara, tenía varios nombres: este factor se aisló por primera vez en 1989 de hígado de rata conocido en ese momento como factor de transcripción delta, también se aisló de una célula cancerosa conocida en ese momento como factor de transcripción básico 2, también se aisló de levadura conocido factor de transcripción B. Finalmente, en 1992 conocido como TFIIH. [4]
Estructura de TFIIH
TFIIH es un complejo de diez subunidades; siete de estas subunidades comprenden el "núcleo", mientras que tres comprenden el módulo disociable "CAK" (CDK Activating Kinase). [5] El núcleo consta de subunidades XPB, XPD, p62 , p52 , p44, p34 y p8, mientras que CAK se compone de CDK7 , ciclina H y MAT1 . [6]
Funciones
Función general de TFIIH:
- Iniciación de la transcripción del gen codificador de proteínas. [7]
- Reparación de nucleótidos de ADN. [7]
(NER) TFIIH es un factor de transcripción general que actúa para reclutar ARN Pol II a los promotores de genes. Funciona como una helicasa que desenrolla el ADN. También desenrolla el ADN después de que una lesión de ADN ha sido reconocida por la vía de reparación del genoma global (GGR) o la vía de reparación por transcripción acoplada (TCR) de NER. [8] [9] Además, el TFIIH purificado tiene un papel en la producción de ARN mediante la activación de la enzima a-amanitina.
Tricotiodistrofia
La mutación en los genes ERCC3 / XPB , ERCC2 / XPD o TTDA causa tricotiodistrofia , una condición caracterizada por fotosensibilidad , ictiosis , cabello y uñas quebradizas, deterioro intelectual, disminución de la fertilidad y / o la estatura corta. [10]
Enfermedad
Se sabe que los polimorfismos genéticos de genes que codifican subunidades de TFIIH están asociados con una mayor susceptibilidad al cáncer en muchos tejidos, por ejemplo; tejido cutáneo, tejido mamario y tejido pulmonar. Las mutaciones en las subunidades (como XPD y XPB) pueden conducir a una variedad de enfermedades, que incluyen xeroderma pigmentosum (XP) o XP combinado con el síndrome de Cockayne . [11] Además de las variaciones genéticas, las proteínas codificadas por virus también se dirigen al TFIIH. [12]
Reparación de ADN
TFIIH participa en la reparación por escisión de nucleótidos (NER) abriendo la doble hélice del ADN después de que se reconoce inicialmente el daño. NER es una vía de varios pasos que elimina una amplia gama de diferentes daños que distorsionan el emparejamiento normal de bases, incluidos los daños químicos voluminosos y los daños inducidos por los rayos UV. Los individuos con defectos mutacionales en genes que especifican componentes proteicos que catalizan la vía NER, incluidos los componentes TFIIH, a menudo muestran características de envejecimiento prematuro [10] [13] (ver teoría del envejecimiento del daño al ADN ).
Inhibidores
Recientemente se ha informado de productos naturales bioactivos potentes como la triptolida que inhiben la transcripción en mamíferos mediante la inhibición de la subunidad XPB del factor de transcripción general TFIIH como un conjugado de glucosa para atacar células cancerosas hipóxicas con una mayor expresión del transportador de glucosa. [14]
Mecanismo de TFIIH que repara la secuencia dañada del ADN
Referencias
- ^ Flores O, Lu H, Reinberg D (febrero de 1992). "Factores implicados en la transcripción específica por RNA polimerasa II de mamífero. Identificación y caracterización del factor IIH". La revista de química biológica . 267 (4): 2786–93. PMID 1733973 .
- ^ Kim TK, Ebright RH , Reinberg D (mayo de 2000). "Mecanismo de fusión del promotor dependiente de ATP por el factor de transcripción IIH". Ciencia . 288 (5470): 1418–22. Código Bibliográfico : 2000Sci ... 288.1418K . doi : 10.1126 / science.288.5470.1418 . PMID 10827951 .
- ^ Lee TI, Young RA (2000). "Transcripción de genes codificadores de proteínas eucariotas". Revisión anual de genética . 34 : 77-137. doi : 10.1146 / annurev.genet.34.1.77 . PMID 11092823 .
- ^ Rimel JK, Taatjes DJ (junio de 2018). "El complejo TFIIH esencial y multifuncional" . Ciencia de las proteínas . 27 (6): 1018–1037. doi : 10.1002 / pro.3424 . PMC 5980561 . PMID 29664212 .
- ^ Drapkin R, Reardon JT, Ansari A, Huang JC, Zawel L, Ahn K, Sancar A, Reinberg D (abril de 1994). "Doble papel de TFIIH en la reparación de la escisión del ADN y en la transcripción por la ARN polimerasa II". Naturaleza . 368 (6473): 769–72. Código bibliográfico : 1994Natur.368..769D . doi : 10.1038 / 368769a0 . PMID 8152490 . S2CID 4363484 .
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- ^ a b Compe E, Egly JM (mayo de 2012). "TFIIH: cuando la transcripción se encuentra con la reparación del ADN". Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular . 13 (6): 343–54. doi : 10.1038 / nrm3350 . PMID 22572993 . S2CID 29077515 .
- ^ Hoogstraten D, Nigg AL, Heath H, Mullenders LH, van Driel R, Hoeijmakers JH, Vermeulen W, Houtsmuller AB (noviembre de 2002). "Cambio rápido de TFIIH entre la transcripción de la ARN polimerasa I y II y la reparación del ADN in vivo". Célula molecular . 10 (5): 1163–74. doi : 10.1016 / s1097-2765 (02) 00709-8 . PMID 12453423 .
- ^ Assfalg R, Lebedev A, Gonzalez OG, Schelling A, Koch S, Iben S (enero de 2012). "TFIIH es un factor de elongación de la ARN polimerasa I" . Investigación de ácidos nucleicos . 40 (2): 650–9. doi : 10.1093 / nar / gkr746 . PMC 3258137 . PMID 21965540 .
- ^ a b Theil AF, Hoeijmakers JH, Vermeulen W (noviembre de 2014). "TTDA: gran impacto de una pequeña proteína". Investigación celular experimental . 329 (1): 61–8. doi : 10.1016 / j.yexcr.2014.07.008 . PMID 25016283 .
- ^ Oh KS, Khan SG, Jaspers NG, Raams A, Ueda T, Lehmann A, Friedmann PS, Emmert S, Gratchev A, Lachlan K, Lucassan A, Baker CC, Kraemer KH (noviembre de 2006). "Heterogeneidad fenotípica en el gen de la helicasa de ADN de XPB (ERCC3): xeroderma pigmentosum sin y con síndrome de Cockayne". Mutación humana . 27 (11): 1092-103. doi : 10.1002 / humu.20392 . PMID 16947863 . S2CID 22852219 .
- ^ Le May N, Dubaele S, Proietti De Santis L, Billecocq A, Bouloy M, Egly JM (febrero de 2004). "Factor de transcripción TFIIH, un objetivo para el virus de la fiebre hemorrágica del Valle del Rift". Celular . 116 (4): 541–50. doi : 10.1016 / s0092-8674 (04) 00132-1 . PMID 14980221 . S2CID 14312462 .
- ^ Edifizi D, Schumacher B (agosto de 2015). "Inestabilidad del genoma en el desarrollo y el envejecimiento: conocimientos de la reparación por escisión de nucleótidos en humanos, ratones y gusanos" . Biomoléculas . 5 (3): 1855–69. doi : 10.3390 / biom5031855 . PMC 4598778 . PMID 26287260 .
- ^ Datan E, Minn I, Peng X, He QL, Ahn H, Yu B, Pomper MG, Liu JO (2020). "Un conjugado de glucosa-triptólido se dirige selectivamente a las células cancerosas bajo hipoxia" . iScience . 23 (9). doi : 10.1016 / j.isci.2020.101536 . PMID 33083765 .
enlaces externos
- Transcripción + Factor + TFIIH en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .