Tremelimumab

Tremelimumab

Fragmento Fab de tremelimumab (azul) que se une a CTLA-4 (verde). Desde la entrada de PDB 5GGV .
Anticuerpo monoclonal
Escribe	Anticuerpo completo
Fuente	Humano
Objetivo	CTLA-4
Datos clinicos
Código ATC	ninguno
Identificadores
Número CAS	745013-59-6 norte
IUPHAR / BPS	8462
ChemSpider	ninguno
UNII	QEN1X95CIX
Datos químicos y físicos
Fórmula	C 6500 H 9974 N 1726 O 2026 S 52
Masa molar	146 382 0,47  g · mol -1
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Tremelimumab (anteriormente ticilimumab , CP-675,206 ) es un anticuerpo monoclonal completamente humano contra CTLA-4. Es un bloqueador de puntos de control inmunológico . Anteriormente en desarrollo por Pfizer , ^[1] ahora está siendo investigado por MedImmune , una subsidiaria de propiedad total de AstraZeneca . ^[2] Ha sido sometido a ensayos en humanos para el tratamiento de varios cánceres, pero no ha obtenido la aprobación para ninguno.

Mecanismo de acción

Tremelimumab tiene como objetivo estimular un ataque del sistema inmunológico a los tumores. Los linfocitos T citotóxicos (CTL) pueden reconocer y destruir las células cancerosas. Sin embargo, también existe un mecanismo inhibidor ( puesto de control inmunológico ) que interrumpe esta destrucción. Tremelimumab desactiva este mecanismo inhibidor y permite que los CTL continúen destruyendo las células cancerosas. ^[3] Este es un bloqueo de puntos de control inmunológico .

Tremelimumab se une a la proteína CTLA-4 , que se expresa en la superficie de los linfocitos T activados e inhibe la destrucción de las células cancerosas. Tremelimumab bloquea la unión de los ligandos de células presentadoras de antígeno B7.1 y B7.2 a CTLA-4, lo que da como resultado la inhibición de la regulación a la baja de la activación de células T mediada por B7-CTLA-4 ; posteriormente, B7.1 o B7.2 pueden interactuar con otra proteína receptora de superficie de células T, CD28 , dando como resultado una activación de células T mediada por B7-CD28 sin oposición por inhibición mediada por B7-CTLA-4.

A diferencia del ipilimumab (otro anticuerpo monoclonal anti-CTLA-4 completamente humano ), que es un isotipo IgG 1, tremelimumab es un isotipo IgG2. ^{[4] [5]}

Ensayos clínicos

Melanoma

Los estudios clínicos de fase 1 y 2 en melanoma metastásico mostraron algunas respuestas. ^[6] Sin embargo, con base en el análisis preliminar preliminar de los datos de la fase III, Pfizer calificó al tremelimumab como un fracaso y terminó el ensayo en abril de 2008. ^{[1] [7]}

Sin embargo, dentro de un año, las curvas de supervivencia mostraron separación de los grupos de tratamiento y control. ^[8] Los criterios convencionales de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) pueden representar insuficientemente los méritos de las inmunoterapias . Los ensayos de inmunoterapia posteriores (p. Ej., Ipilimumab ) han utilizado los Criterios de respuesta inmunitaria (IRRC) en su lugar.

Mesotelioma

Aunque fue designado en abril de 2015 como fármaco huérfano en el mesotelioma , ^[9] tremelimumab no logró mejorar la esperanza de vida en el ensayo de fase IIb DETERMINE, que evaluó el fármaco como tratamiento de segunda o tercera línea para el mesotelioma maligno irresecable. ^{[10] [11]}

Cáncer de pulmón de células no pequeñas

En un ensayo de fase III, AstraZeneca combinó tremelimumab con un inhibidor de PD-L1, durvalumab , para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón de células no pequeñas . ^[12] El ensayo se llevó a cabo en 17 países y, en julio de 2017, AstraZeneca anunció que no había logrado alcanzar su criterio de valoración principal de supervivencia libre de progresión. ^[13]

Referencias

1. "Pfizer anuncia la interrupción del ensayo clínico de fase III para pacientes con melanoma avanzado" . Pfizer.com. 1 de abril de 2008 . Consultado el 5 de diciembre de 2015 .
2. Mecanismo de la vía: inhibición de CTLA-4 ^{[ enlace muerto permanente ]}
3. Antoni Ribas (28 de junio de 2012). "Inmunoterapia tumoral dirigida a PD-1". Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 366 (26): 2517–9. doi : 10.1056 / nejme1205943 . PMID 22658126 . 
4. Tomillero A, Moral MA (octubre de 2008). "Puertas de entrada a los ensayos clínicos". Métodos Buscar Exp Clin Pharmacol . 30 (8): 643–72. doi : 10.1358 / mf.2008.30.5.1236622 . PMID 19088949 . 
5. Poust J (diciembre de 2008). "Dirigirse al melanoma metastásico". Soy J Health Syst Pharm . 65 (24 Suppl 9): S9 – S15. doi : 10.2146 / ajhp080461 . PMID 19052265 . 
6. Rubén, JM; et al. (1 de junio de 2006). "Eventos biológicos e inmunomoduladores después del bloqueo de CTLA-4 con tremelimumab en pacientes con melanoma maligno avanzado" . Cáncer . 106 (11): 2437–44. doi : 10.1002 / cncr.21854 . PMID 16615096 . S2CID 751366 .  
7. A. Ribas, A. Hauschild, R. Kefford, CJ Punt, JB Haanen, M. Marmol, C. Garbe, J. Gomez-Navarro, D. Pavlov y M. Marsha (20 de mayo de 2008). "Estudio de fase III, abierto, aleatorizado, comparativo de tremelimumab (CP-675,206) y quimioterapia (temozolomida [TMZ] o dacarbazina [DTIC]) en pacientes con melanoma avanzado" . Revista de Oncología Clínica . 26 (15S): LBA9011. doi : 10.1200 / jco.2008.26.15_suppl.lba9011 .^{[ enlace muerto permanente ]}
8. MA Marshall, A. Ribas, B. Huang (mayo de 2010). "Evaluación de la proteína C reactiva (PCR) en suero basal y beneficio del tremelimumab en comparación con la quimioterapia en el melanoma de primera línea" . Revista de Oncología Clínica . 28 (15S): 2609. doi : 10.1200 / jco.2010.28.15_suppl.2609 .^{[ enlace muerto permanente ]}
9. FDA otorga el estatus de fármaco huérfano tremelimumab de AstraZeneca para el mesotelioma [1]
10. "Tremelimumab falla el ensayo de medicamentos contra el mesotelioma" . Archivado desde el original el 6 de marzo de 2016 . Consultado el 6 de marzo de 2016 .
11. AZ 'tremelimumab falla en el ensayo de mesotelioma
12. "Combo de inmuno-oncología de AstraZeneca falla ensayo místico crucial en cáncer de pulmón | FierceBiotech" .
13. "AstraZeneca informa los resultados iniciales del ensayo MYSTIC en curso en cáncer de pulmón en estadio IV" .