Las células madre cancerosas ( CSC ) son células cancerosas (que se encuentran dentro de los tumores o cánceres hematológicos ) que poseen características asociadas con las células madre normales , específicamente la capacidad de dar lugar a todos los tipos de células que se encuentran en una muestra de cáncer en particular. Por lo tanto, las CSC son tumorigénicas (formadoras de tumores), quizás en contraste con otras células cancerosas no tumorigénicas. [1] Las CSC pueden generar tumores a través de los procesos de autorenovación y diferenciación de las células madre en múltiples tipos de células. Se ha planteado la hipótesis de que estas células persisten en los tumores como una población distinta y provocan recaídas y metástasis.dando lugar a nuevos tumores. Por lo tanto, el desarrollo de terapias específicas dirigidas a las CSC ofrece la esperanza de mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con cáncer, especialmente para los pacientes con enfermedad metastásica .
Los tratamientos contra el cáncer existentes se han desarrollado principalmente sobre la base de modelos animales , en los que las terapias capaces de promover la reducción del tumor se consideraron efectivas. Sin embargo, los animales no proporcionan un modelo completo de enfermedad humana. En particular, en ratones, cuya esperanza de vida no supera los dos años, la recaída del tumor es difícil de estudiar.
La eficacia de los tratamientos contra el cáncer, en las etapas iniciales de la prueba, a menudo se mide por la fracción de ablación de la masa tumoral ( muerte fraccionada ). Dado que las células madre cancerosas forman una pequeña proporción del tumor, esto puede no necesariamente seleccionar medicamentos que actúan específicamente sobre las células madre. La teoría sugiere que las quimioterapias convencionales matan las células diferenciadas o diferenciadas, que forman la mayor parte del tumor pero no generan nuevas células. Una población de CSC, que la originó, podría permanecer intacta y provocar una recaída.
Las células madre cancerosas fueron identificadas por primera vez por John Dick en la leucemia mieloide aguda a fines de la década de 1990. Desde principios de la década de 2000, han sido un intenso foco de investigación sobre el cáncer . [2] El término en sí fue acuñado en un artículo muy citado en 2001 por los biólogos Tannishtha Reya , Sean J. Morrison , Michael F. Clarke e Irving Weissman . [3]
Modelos de propagación de tumores
En diferentes subtipos de tumores , las células dentro de la población tumoral exhiben heterogeneidad funcional y los tumores se forman a partir de células con diversas capacidades proliferativas y de diferenciación . [4] Esta heterogeneidad funcional entre las células cancerosas ha llevado a la creación de múltiples modelos de propagación para explicar la heterogeneidad y las diferencias en la capacidad de regeneración tumoral: la célula madre cancerosa (CSC) y el modelo estocástico. Sin embargo, ciertas perspectivas sostienen que esta demarcación es artificial, ya que ambos procesos actúan de manera complementaria en lo que respecta a las poblaciones tumorales reales. [1] Es importante observar que, mientras que en el epitelio esofágico humano sano, la carga proliferativa se resuelve mediante un epitelio basal que se divide estocásticamente. Sin embargo, tras su transición al epitelio precanceroso del esófago de Barrett, aparece un pequeño compartimento dedicado de células madre que apoya la proliferación del epitelio, mientras que la evidencia concomitante de un compartimento en división estocástica que contribuye al mantenimiento del tejido desaparece. Por lo tanto, al menos para ciertos tejidos neoplásicos, los compartimentos dedicados a las células madre mantienen y agrandan el tamaño del compartimento transformado [5].
El modelo de células madre cancerosas
El modelo de células madre cancerosas, también conocido como modelo jerárquico, propone que los tumores están organizados jerárquicamente (CSC que se encuentran en el vértice [6] (Fig. 3)). Dentro de la población cancerosa de los tumores hay células madre cancerosas (CSC) que son células tumorigénicas y son biológicamente distintas de otras subpoblaciones [7] Tienen dos características definitorias: su capacidad a largo plazo para autorrenovarse y su capacidad para diferenciarse en una progenie que no es tumorígena pero que aún contribuye al crecimiento del tumor. Este modelo sugiere que solo ciertas subpoblaciones de células madre cancerosas tienen la capacidad de impulsar la progresión del cáncer, lo que significa que hay características específicas (intrínsecas) que pueden identificarse y luego dirigirse a destruir un tumor a largo plazo sin la necesidad de luchar contra el cáncer. todo el tumor. [8]
Modelo estocástico
Para que una célula se vuelva cancerosa, debe sufrir una cantidad significativa de alteraciones en su secuencia de ADN. Este modelo celular sugiere que estas mutaciones podrían ocurrir en cualquier célula del cuerpo y provocar un cáncer. Esencialmente, esta teoría propone que todas las células tienen la capacidad de ser tumorigénicas, lo que hace que todas las células tumorales sean equipotentes con la capacidad de autorrenovarse o diferenciarse, lo que conduce a la heterogeneidad del tumor, mientras que otras pueden diferenciarse en no CSC [7] [9] El potencial de la célula puede estar influenciado por factores genéticos o epigenéticos impredecibles , lo que da como resultado células fenotípicamente diversas tanto en las células tumorigénicas como en las no tumorigénicas que componen el tumor. Según el "modelo estocástico" (o "modelo de evolución clonal"), cada célula cancerosa de un tumor podría adquirir la capacidad de autorrenovarse y diferenciarse de los numerosos y heterogéneos linajes de células cancerosas que comprometen un tumor [10].
Estas mutaciones podrían acumularse progresivamente y mejorar la resistencia y la aptitud de las células que les permiten competir con otras células tumorales, mejor conocido como modelo de evolución somática . [7] El modelo de evolución clonal, que ocurre tanto en el modelo CSC como en el modelo estocástico, postula que las células tumorales mutantes con una ventaja de crecimiento proliferan más que otras. Las células de la población dominante tienen un potencial similar para iniciar el crecimiento tumoral. [11] (Figura 4).
[12] Estos dos modelos no son mutuamente excluyentes, ya que los propios CSC experimentan una evolución clonal. Por lo tanto, pueden surgir las CSC secundarias más dominantes, si una mutación confiere propiedades más agresivas [13] (Fig. 5).
Vincular modelos CSC y estocásticos juntos
Un estudio de 2014 sostiene que la brecha entre estos dos modelos controvertidos se puede salvar proporcionando una explicación alternativa de la heterogeneidad tumoral. Demuestran un modelo que incluye aspectos de los modelos estocástico y CSC. [9] Examinaron la plasticidad de las células madre cancerosas en la que las células madre cancerosas pueden hacer la transición entre células madre no cancerosas (Non-CSC) y CSC a través del apoyo in situ a un modelo más estocástico. [9] [14] Pero la existencia de poblaciones de CSC y no CSC biológicamente distintas respalda un modelo más CSC, lo que propone que ambos modelos pueden desempeñar un papel vital en la heterogeneidad tumoral. [9]
El modelo de inmunología de células madre cancerosas
Este modelo sugiere que las propiedades inmunológicas pueden ser importantes para comprender la tumorigénesis y la heterogeneidad. Como tal, las CSC pueden ser muy raras en algunos tumores, [15] pero algunos investigadores encontraron que una gran proporción de células tumorales pueden iniciar tumores si se trasplantan a ratones severamente inmunodeprimidos, [16] y por lo tanto cuestionaron la relevancia de las CSC raras. Sin embargo, tanto las células madre [17] como las CSC [18] poseen propiedades inmunológicas únicas que las hacen altamente resistentes a la inmunovigilancia. Por lo tanto, solo las CSC pueden sembrar tumores en pacientes con inmunovigilancia funcional, y el privilegio inmunológico puede ser un criterio clave para identificar las CSC. [19] Además, el modelo sugiere que las CSC pueden depender inicialmente de nichos de células madre, y las CSC pueden funcionar allí como un reservorio en el que las mutaciones pueden acumularse durante décadas sin las restricciones del sistema inmunológico. Los tumores clínicamente evidentes pueden crecer si: A) los CSC pierden su dependencia de factores de nicho (tumores menos diferenciados), B) su descendencia de células tumorales normales altamente proliferativas, pero inicialmente inmunogénicas evolucionan para escapar de la vigilancia inmunológica o C) el sistema inmunológico puede perder su capacidad supresora de tumores, por ejemplo, debido al envejecimiento. [19]
Debate
La existencia de CSC está en debate, porque muchos estudios no encontraron células con sus características específicas. [15] Las células cancerosas deben ser capaces de proliferación y autorrenovación continuas para retener las muchas mutaciones necesarias para la carcinogénesis y mantener el crecimiento de un tumor, ya que las células diferenciadas (restringidas por el límite de Hayflick [20] ) no pueden dividirse indefinidamente. Para una consideración terapéutica, si la mayoría de las células tumorales están dotadas de propiedades de células madre, la selección directa del tamaño del tumor es una estrategia válida. Si los CSC son una pequeña minoría, apuntar a ellos puede ser más efectivo. Otro debate es sobre el origen de las CSC, ya sea por la desregulación de las células madre normales o por una población más especializada que adquirió la capacidad de autorrenovarse (que está relacionada con el tema de la plasticidad de las células madre ). Confundir este debate es el descubrimiento de que muchas células cancerosas demuestran una plasticidad fenotípica bajo desafío terapéutico, alterando sus transcriptomas a un estado más parecido a un tallo para escapar de la destrucción. [ cita requerida ]
Evidencia
La primera evidencia concluyente de CSC se produjo en 1997. Bonnet y Dick aislaron una subpoblación de células leucémicas que expresaban el marcador de superficie CD34 , pero no CD38 . [21] Los autores establecieron que la subpoblación CD34 + / CD38 - es capaz de iniciar tumores en ratones NOD / SCID que eran histológicamente similares al donante. La primera evidencia de una célula madre parecida a un cáncer de tumor sólido siguió en 2002 con el descubrimiento de una célula clonogénica formadora de esferas aislada y caracterizada de gliomas cerebrales humanos adultos . Los tumores gliales corticales humanos contienen células madre neurales que expresan marcadores astrogliales y neuronales in vitro . [22] Se demostró que las células madre cancerosas aisladas de gliomas humanos adultos inducen tumores que se asemejan al tumor original cuando se injertan en modelos de ratones desnudos intracraneales. [23]
En los experimentos de investigación del cáncer , a veces se inyectan células tumorales en un animal de experimentación para establecer un tumor. A continuación, se sigue la progresión de la enfermedad en el tiempo y se puede probar la eficacia de nuevos fármacos. La formación de tumores requiere la introducción de miles o decenas de miles de células. Clásicamente, esto se explica por una metodología deficiente (es decir, las células tumorales pierden su viabilidad durante la transferencia) o la importancia crítica del microambiente, el entorno bioquímico particular de las células inyectadas. Los partidarios del paradigma CSC argumentan que solo una pequeña fracción de las células inyectadas, las CSC, tienen el potencial de generar un tumor. En la leucemia mieloide aguda humana, la frecuencia de estas células es inferior a 1 en 10.000. [21]
Más evidencia proviene de la histología . Muchos tumores son heterogéneos y contienen múltiples tipos de células nativas del órgano huésped. Las metástasis tumorales suelen retener la heterogeneidad del tumor . Esto sugiere que la célula que las produjo tenía la capacidad de generar múltiples tipos de células, un sello clásico de las células madre . [21]
La existencia de células madre de leucemia impulsó la investigación de otros cánceres. Recientemente se han identificado CSC en varios tumores sólidos, que incluyen:
- Cerebro [24]
- Mama [25]
- Colón [26]
- Ovario [27] [28]
- Páncreas [29]
- Próstata [30] [31]
- Melanoma [32] [33] [34] [35]
- Mieloma múltiple [36] [37]
- Cáncer de piel no melanoma [38] [39]
Modelos mecanicistas y matemáticos
Una vez que se han formulado hipótesis sobre las vías del cáncer, es posible desarrollar modelos matemáticos predictivos , [40] por ejemplo, basados en el método del compartimento celular . Por ejemplo, los crecimientos de células anormales pueden indicarse con probabilidades de mutación específicas. Tal modelo predijo que la agresión repetida a las células maduras aumenta la formación de progenie anormal y el riesgo de cáncer. [41] La eficacia clínica de tales modelos [42] sigue sin establecerse.
Origen
El origen de las CSC es un área de investigación activa. La respuesta puede depender del tipo y fenotipo de tumor . Hasta ahora, la hipótesis de que los tumores se originan a partir de una única "célula de origen" no se ha demostrado utilizando el modelo de células madre cancerosas. Esto se debe a que las células madre cancerosas no están presentes en los tumores en etapa terminal.
Las hipótesis de origen incluyen mutantes en células madre o progenitoras en desarrollo, mutantes en células madre adultas o células progenitoras adultas y células diferenciadas mutantes que adquieren atributos de tipo madre. Estas teorías a menudo se centran en la "célula de origen" de un tumor.
Hipótesis
Mutación de células madre
La hipótesis de la "mutación en poblaciones de nichos de células madre durante el desarrollo" afirma que estas poblaciones madre en desarrollo mutan y luego se reproducen, de modo que la mutación es compartida por muchos descendientes. Estas células hijas están mucho más cerca de convertirse en tumores y su número aumenta la posibilidad de una mutación cancerosa. [43]
Células madre adultas
Otra teoría asocia las células madre adultas (ASC) con la formación de tumores. Esto se asocia con mayor frecuencia con tejidos con una alta tasa de renovación celular (como la piel o el intestino ). En estos tejidos, las ASC son candidatas debido a sus frecuentes divisiones celulares (en comparación con la mayoría de las ASC) junto con la larga vida útil de las ASC. Esta combinación crea el conjunto ideal de circunstancias para que se acumulen mutaciones: la acumulación de mutaciones es el factor principal que impulsa la iniciación del cáncer . La evidencia muestra que la asociación representa un fenómeno real, aunque cánceres específicos se han relacionado con una causa específica. [44] [45]
Desdiferenciación
La desdiferenciación de las células mutadas puede crear características similares a las de las células madre, lo que sugiere que cualquier célula podría convertirse en una célula madre cancerosa. En otras palabras, la célula completamente diferenciada sufre mutaciones o señales extracelulares que la devuelven a un estado de tallo. Este concepto se ha demostrado más recientemente en modelos de cáncer de próstata , en los que las células sometidas a terapia de privación de andrógenos parecen alterar transitoriamente su transcriptoma al de una célula madre de cresta neural , con las propiedades invasivas y multipotentes de esta clase de células madre. [ cita requerida ]
Jerarquía
El concepto de jerarquía tumoral afirma que un tumor es una población heterogénea de células mutantes, todas las cuales comparten algunas mutaciones, pero varían en fenotipo específico . Un tumor alberga varios tipos de células madre, una óptima para el entorno específico y otras líneas menos exitosas. Estas líneas secundarias pueden tener más éxito en otros entornos, permitiendo que el tumor se adapte, incluida la adaptación a la intervención terapéutica. Si es correcto, este concepto afecta los regímenes de tratamiento específicos de las células madre del cáncer. [46] Tal jerarquía complicaría los intentos de identificar el origen.
Identificación
Las CSC, que ahora se informan en la mayoría de los tumores humanos, se identifican y enriquecen comúnmente utilizando estrategias para identificar células madre normales que son similares en todos los estudios. [47] Estos procedimientos incluyen la clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS), con anticuerpos dirigidos a los marcadores de la superficie celular y enfoques funcionales que incluyen el ensayo de población lateral o el ensayo Aldefluor. [48] El resultado enriquecido con CSC luego se implanta, en varias dosis, en ratones inmunodeficientes para evaluar su capacidad de desarrollo tumoral. Este ensayo in vivo se denomina ensayo de dilución limitante. Los subconjuntos de células tumorales que pueden iniciar el desarrollo de tumores en números de células bajos se prueban más a fondo para determinar la capacidad de autorrenovación en estudios de tumores en serie. [49]
CSC también pueden ser identificados por el eflujo de incorporado Hoechst colorantes a través de múltiples fármacos resistencia (MDR) y de unión a ATP de cassette (ABC) Los transportistas . [48]
Otro enfoque son los ensayos de formación de esferas. Muchas células madre normales , como las hematopoyéticas o las células madre de los tejidos , en condiciones especiales de cultivo, forman esferas tridimensionales que pueden diferenciarse. Al igual que con las células madre normales, las CSC aisladas de tumores cerebrales o de próstata también tienen la capacidad de formar esferas independientes del ancla. [50]
En los últimos años se ha observado la aparición de enfoques genéticos para identificar células madre cancerosas en roedores experimentales. En tales estudios, después de la inducción del cáncer (generalmente mediante la aplicación de mutágenos), se activa un casete genético que da como resultado la expresión de un marcador fácilmente identificable, por ejemplo, la proteína verde fluorescente (GFP). Esto supera las limitaciones de los enfoques tradicionales (p. Ej., Se ha utilizado la técnica clásica de etiquetado de bromodesoxiuridina (BrdU) para identificar células de ciclo lento en animales), ya que los enfoques genéticos son independientes del ciclo celular y se pueden usar para el etiquetado de seguimiento de pulsos in vivo para identificar quiescentes. / células de ciclo lento. [51] Esta estrategia, por ejemplo, fue fundamental para identificar el denominado compartimento Lgr5 + como compartimento de células madre cancerosas en el cáncer de hígado y demostrar su potencial como diana terapéutica viable. [52]
Heterogeneidad (marcadores)
La heterogeneidad de las CSC es un conjunto de células tumorales diferenciadas e indiferenciadas que se reponen mediante células que poseen propiedades tanto tumorales como de células madre y que tienen heterogeneidad fenotípica y metabólica dentro de la masa tumoral única. Hay dos teorías para explicar la heterogeneidad fenotípica y metabólica de las CSC; variación clonal y teoría de las células madre del cáncer. Mientras que la teoría anterior dicta el papel del microambiente genético, epigenético y donde reside la célula tumoral para adquirir rasgos tumorigénicos indiferenciados. La última teoría se centra más en los rasgos de malignidad adquiridos por las células madre donde estas células madre indiferenciadas y altamente tumorigénicas repoblan la masa tumoral diferenciada. [53]
Se han identificado CSC en varios tumores sólidos . Por lo general, los marcadores específicos de células madre normales se utilizan para aislar CSC de tumores sólidos y hematológicos. Los marcadores más utilizados para el aislamiento de CSC incluyen: CD133 (también conocido como PROM1 ), CD44 , ALDH1A1 , CD34 , CD24 y EpCAM ( molécula de adhesión de células epiteliales , también conocida como antígeno específico epitelial, ESA ). [54]
CD133 (prominina 1) es una glicoproteína de cinco dominios transmembrana expresada en células madre y progenitoras CD34 + , en precursores endoteliales y células madre neurales fetales . Se ha detectado utilizando su epítopo glicosilado conocido como AC133.
EpCAM (molécula de adhesión de células epiteliales, ESA, TROP1) es una molécula de adhesión celular hemofílica independiente de Ca 2+ expresada en la superficie basolateral de la mayoría de las células epiteliales .
CD90 (THY1) es una glicoproteína glicosilfosfatidilinositol anclada en la membrana plasmática e involucrada en la transducción de señales . También puede mediar la adhesión entre timocitos y estroma tímico.
CD44 (PGP1) es una molécula de adhesión que tiene funciones pleiotrópicas en la señalización, migración y localización celular. Tiene múltiples isoformas, incluida la CD44H, que exhibe una alta afinidad por el hialuronato y CD44V, que tiene propiedades metastásicas.
CD24 (HSA) es un glicosilada molécula de adhesión glicosilfosfatidilinositol anclada, que tiene papel co-estimuladoras en B y células T .
CD200 (OX-2) es una glicoproteína de membrana de tipo 1 , que envía una señal inhibidora a las células inmunitarias, incluidas las células T, las células asesinas naturales y los macrófagos .
ALDH es una familia de enzimas de aldehído deshidrogenasa ubicua , que cataliza la oxidación de aldehídos aromáticos a ácidos carboxílicos . Por ejemplo, tiene un papel en la conversión de retinol en ácido retinoico , que es esencial para la supervivencia. [55] [56]
La primera neoplasia sólida de la que se aislaron e identificaron las células madre cancerosas fue el cáncer de mama y son las más estudiadas. Las células madre cancerosas mamarias se han enriquecido en subpoblaciones CD44 + CD24 - / low , [57] SP [58] y ALDH + . [59] [60] Las células madre cancerosas mamarias son aparentemente fenotípicamente diversas. La expresión del marcador de CSC en las células de cáncer de mama es aparentemente heterogénea y las poblaciones de CSC de mama varían entre los tumores. [61] Tanto las poblaciones de células CD44 + CD24 - como CD44 + CD24 + son células iniciadoras de tumores; sin embargo, las CSC se enriquecen más con el perfil de marcador CD44 + CD49f hi CD133 / 2 hi . [62]
Se han informado CSC en muchos tumores cerebrales. Se han identificado células tumorales de tipo tallo utilizando marcadores de superficie celular que incluyen CD133, [63] SSEA-1 (antígeno embrionario 1 específico de estadio), [64] EGFR [65] y CD44. [66] El uso de CD133 para la identificación de células madre de tumores cerebrales puede ser problemático porque las células tumorigénicas se encuentran en células CD133 + y CD133 - en algunos gliomas y algunas células de tumores cerebrales CD133 + pueden no poseer la capacidad de iniciar tumores. [sesenta y cinco]
Se notificaron CSC en cáncer de colon humano . [26] Para su identificación, se utilizaron marcadores de superficie celular como CD133, [26] CD44 [67] y ABCB5 , [68] análisis funcional incluyendo análisis clonal [69] y ensayo de Aldefluor. [70] El uso de CD133 como marcador positivo para CSC de colon generó resultados contradictorios. El epítopo AC133, pero no la proteína CD133, se expresa específicamente en las CSC de colon y su expresión se pierde con la diferenciación. [71] Además, CD44 + células de cáncer de colon y sub-fraccionamiento adicional de CD44 + EpCAM + población de células con CD166 mejorar el éxito de engraftments tumorales. [67]
Se han notificado múltiples CSC en próstata , [72] pulmón y muchos otros órganos, incluidos hígado , páncreas , riñón u ovario . [55] [73] En el cáncer de próstata , las células que inician el tumor se identificaron en el subconjunto de células CD44 + [74] como CD44 + α2β1 + , [75] TRA-1-60 + CD151 + CD166 + [76] o ALDH + [77] poblaciones de células. Se han informado marcadores putativos de células madre cancerosas pulmonares , incluidos CD133 + , [78] ALDH + , [79] CD44 + [80] y la proteína oncofetal 5T4 + . [81]
Metástasis
La metástasis es la principal causa de letalidad tumoral. Sin embargo, no todas las células tumorales pueden hacer metástasis. [82] Este potencial depende de factores que determinan el crecimiento , la angiogénesis , la invasión y otros procesos básicos.
Transición epitelio-mesenquimal
En los tumores epiteliales, la transición epitelio-mesenquimatosa (EMT) se considera un evento crucial. [83] La EMT y la transición inversa de mesenquimal a un fenotipo epitelial ( MET ) están involucradas en el desarrollo embrionario , que implica la interrupción de la homeostasis de las células epiteliales y la adquisición de un fenotipo mesenquimatoso migratorio. [84] La EMT parece estar controlada por vías canónicas como WNT y factor de crecimiento transformante β . [85]
La característica importante de EMT es la pérdida de E-cadherina de la membrana en las uniones adherentes , donde la β-catenina puede desempeñar un papel importante. La translocación de β-catenina desde las uniones adherentes al núcleo puede conducir a una pérdida de E-cadherina y, posteriormente, a EMT. La β-catenina nuclear aparentemente puede activar transcripcionalmente genes diana asociados a EMT , como el represor del gen de E-cadherina SLUG (también conocido como SNAI2 ). [86] Las propiedades mecánicas del microambiente tumoral , como la hipoxia , pueden contribuir a la supervivencia de la CSC y al potencial metastásico a través de la estabilización de factores inducibles por hipoxia a través de interacciones con ROS ( especies reactivas de oxígeno ). [87] [88]
Las células tumorales que se someten a una EMT pueden ser precursoras de las células cancerosas metastásicas o incluso de las CSC metastásicas. [89] [90] En el borde invasivo del carcinoma pancreático , se definió un subconjunto de células CD133 + CXCR4 + (receptor de la quimiocina CXCL12 también conocida como ligando SDF1 ). Estas células exhibieron una actividad migratoria significativamente más fuerte que sus contrapartes CD133 + CXCR4 - , pero ambas mostraron una capacidad de desarrollo tumoral similar. [91] Además, la inhibición del receptor CXCR4 redujo el potencial metastásico sin alterar la capacidad tumorigénica. [92]
Patrón de expresión de dos fases
En el cáncer de mama, las células CD44 + CD24 - / bajas son detectables en derrames pleurales metastásicos. [25] Por el contrario, se ha identificado un mayor número de células CD24 + en metástasis distantes en pacientes con cáncer de mama. [93] Es posible que las células CD44 + CD24 - / low inicialmente metastaticen y en el nuevo sitio cambien su fenotipo y experimenten una diferenciación limitada. [94] La hipótesis del patrón de expresión de dos fases propone dos formas de células madre cancerosas: estacionarias (SCS) y móviles (MCS). Los SCS están incrustados en el tejido y persisten en áreas diferenciadas a lo largo de la progresión del tumor. Los MCS se encuentran en la interfaz tumor-huésped. Estas células aparentemente se derivan de SCS a través de la adquisición de EMT transitoria (Figura 7). [95]
Trascendencia
Las CSC tienen implicaciones para la terapia del cáncer, incluso para la identificación de enfermedades, dianas selectivas de fármacos, prevención de metástasis y estrategias de intervención.
Tratamiento
Las CSC son inherentemente más resistentes a los agentes quimioterapéuticos . Hay cinco factores principales que contribuyen a ello: [96]
- 1. Su nicho los protege de entrar en contacto con grandes concentraciones de medicamentos contra el cáncer.
- 2. Expresan varias proteínas transmembrana, como MDR1 y BCRP , que bombean fármacos fuera del citoplasma.
- 3. Se dividen lentamente, como tienden a hacerlo las células madre adultas , y por lo tanto no son destruidas por agentes quimioterapéuticos que atacan a las células que se replican rápidamente a través del ADN dañino o inhibiendo la mitosis.
- 4. Regulan positivamente las proteínas reparadoras de daños en el ADN.
- 5. Se caracterizan por una sobreactivación de vías de señalización antiapoptóticas.
Después del tratamiento de quimioterapia, los CSC supervivientes pueden repoblar el tumor y provocar una recaída. Para prevenir esto, se debe utilizar un tratamiento adicional dirigido a eliminar las células madre cancerosas además de las células somáticas cancerosas.
Orientación
La selección selectiva de células madre cancerosas puede permitir el tratamiento de tumores agresivos no resecables, así como prevenir metástasis y recaídas. La hipótesis sugiere que tras la eliminación de CSC, el cáncer podría retroceder debido a la diferenciación y / o muerte celular. [ cita requerida ] La fracción de células tumorales que son CSC y, por lo tanto, deben eliminarse no está clara. [97]
Los estudios buscaron marcadores específicos [25] y firmas tumorales proteómicas y genómicas que distinguen a las CSC de otras. [98] En 2009, los científicos identificaron el compuesto salinomicina , que reduce selectivamente la proporción de células madre cancerosas mamarias en ratones en más de 100 veces en relación con el paclitaxel , un agente quimioterapéutico de uso común. [99] Algunos tipos de células cancerosas pueden sobrevivir al tratamiento con salinomicina a través de la autofagia , [100] mediante la cual las células usan orgánulos ácidos como los lisosomas para degradar y reciclar ciertos tipos de proteínas. El uso de inhibidores de la autofagia puede destruir las células madre cancerosas que sobreviven mediante la autofagia. [101]
El receptor de superficie celular interleucina-3 receptor-alfa (CD123) se sobreexpresa en células madre leucémicas (LSC) CD34 + CD38- en leucemia mielógena aguda (AML) pero no en células de médula ósea CD34 + CD38- normales. [102] El tratamiento de ratones NOD / SCID injertados en AML con un anticuerpo monoclonal específico de CD123 altera las LSC que se dirigen a la médula ósea y reduce la repoblación general de células de AML, incluida la proporción de LSC en receptores secundarios de ratones. [103]
Un estudio de 2015 empaquetó nanopartículas con miR-34a y bicarbonato de amonio y las entregó a CSC de próstata en un modelo de ratón. Luego irradiaron el área con luz láser infrarroja cercana . Esto hizo que las nanopartículas se hincharan tres veces o más en tamaño, reventando los endosomas y dispersando el ARN en la célula. miR-34a puede reducir los niveles de CD44. [104] [105]
Un estudio de 2018 identificó inhibidores de la familia de enzimas ALDH1A y mostró que podían agotar selectivamente las supuestas células madre cancerosas en varias líneas celulares de cáncer de ovario. [106]
Caminos
El diseño de nuevos fármacos dirigidos a las células madre cancerosas requiere comprender los mecanismos celulares que regulan la proliferación celular. Los primeros avances en esta área se realizaron con células madre hematopoyéticas (HSC) y sus contrapartes transformadas en la leucemia , la enfermedad para la que se comprende mejor el origen de las CSC. Las células madre de muchos órganos comparten las mismas vías celulares que las células madre hematopoyéticas derivadas de la leucemia.
Una célula madre normal puede transformarse en una CSC mediante la desregulación de las vías de proliferación y diferenciación que la controlan o induciendo la actividad oncoproteica .
IMC-1
El represor transcripcional del grupo Polycomb Bmi-1 se descubrió como un oncogén común activado en el linfoma [107] y más tarde se demostró que regula las HSC. [108] El papel de Bmi-1 se ha ilustrado en las células madre neurales. [109] La vía parece estar activa en las CSC de los tumores cerebrales pediátricos . [110]
Muesca
La vía Notch desempeña un papel en el control de la proliferación de células madre para varios tipos de células, incluidas las células madre hematopoyéticas, neurales y mamarias [111] . Se ha propuesto que los componentes de esta vía actúan como oncogenes en tumores mamarios [112] y otros tumores.
Una rama de la vía de señalización Notch que involucra al factor de transcripción Hes3 regula una serie de células cultivadas con características de CSC obtenidas de pacientes con glioblastoma. [113]
Sonic hedgehog y Wnt
Estas vías de desarrollo son reguladores de SC. [114] [115] Tanto las vías Sonic hedgehog (SHH) como las Wnt suelen estar hiperactivas en los tumores y son necesarias para mantener el crecimiento tumoral. Sin embargo, los factores de transcripción de Gli que están regulados por SHH toman su nombre de gliomas , donde se expresan en gran medida. Existe cierto grado de diafonía entre las dos vías y comúnmente se activan juntas. [116] Por el contrario, en el cáncer de colon, la señalización de hedgehog parece antagonizar a Wnt. [117]
Hay disponibles bloqueadores sónicos de erizo, como la ciclopamina . Una ciclopamina soluble en agua puede ser más eficaz en el tratamiento del cáncer. DMAPT, un derivado soluble en agua de partenolida , induce estrés oxidativo e inhibe la señalización de NF-κB [118] para AML (leucemia) y posiblemente mieloma y cáncer de próstata. La telomerasa es un tema de estudio en fisiología de CSC. [119] GRN163L ( Imetelstat ) se inició recientemente en ensayos para atacar las células madre del mieloma.
La señalización de Wnt puede volverse independiente de los estímulos regulares, a través de mutaciones en oncogenes posteriores y genes supresores de tumores que se activan permanentemente aunque el receptor normal no haya recibido una señal. La β-catenina se une a factores de transcripción como la proteína TCF4 y, en combinación, las moléculas activan los genes necesarios. LF3 inhibe fuertemente esta unión in vitro, en líneas celulares y reduce el crecimiento tumoral en modelos de ratón. Evitó la replicación y redujo su capacidad para migrar, todo sin afectar a las células sanas. No quedaron células madre cancerosas después del tratamiento. El descubrimiento fue producto de un " diseño racional de fármacos ", que incluía tecnologías AlphaScreens y ELISA . [120]
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- Milosevic V y col. (Enero de 2020). "Los circuitos autocrinos Wnt / IL-1β / IL-8 controlan la quimiorresistencia en las células que inician el mesotelioma mediante la inducción de ABCB5" . En t. J. Cancer . 146 (1): 192-207. doi : 10.1002 / ijc.32419 . PMID 31107974 . S2CID 160014053 .