Vorinostat ( rINN ) [3] también conocido como ácido suberanilohidroxámico ( suberoil + anilida + ácido hidroxámico abreviado como SAHA ) es un miembro de una clase más grande de compuestos que inhiben las histonas desacetilasas (HDAC). Los inhibidores de histona desacetilasa (HDI) tienen un amplio espectro de actividades epigenéticas .
Datos clinicos | |
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Pronunciación | / V ɒ r ɪ n oʊ s t æ t / vorr- EN -OH-stat |
Nombres comerciales | Zolinza |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a607050 |
Datos de licencia |
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Vías de administración | Oral ( cápsulas ) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 1,8-11% [1] |
Enlace proteico | ~ 71% |
Metabolismo | El sistema CYP de glucuronidación y β-oxidación hepática no está involucrado |
Metabolitos | vorinostat O -glucurónido, ácido 4-anilino-4-oxobutanoico (ambos inactivos) [2] |
Vida media de eliminación | ~ 2 horas (vorinostat y O -glucurónido), 11 horas (ácido 4-anilino-4-oxobutanoico) |
Excreción | Renal (insignificante) |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.207.822 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 14 H 20 N 2 O 3 |
Masa molar | 264,325 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Vorinostat se comercializa bajo el nombre Zolinza ( / z oʊ l ɪ n z ə / zoh- LIN -zə ) por Merck para el tratamiento de manifestaciones cutáneas en pacientes con linfoma de células T cutáneo (CTCL) cuando las persiste la enfermedad, empeora, o regresa durante o después de dos terapias sistémicas. [2] [4] El compuesto fue desarrollado por el químico Ronald Breslow de la Universidad de Columbia y el investigador del Memorial Sloan-Kettering Paul Marks [5] [6]
Usos médicos
Vorinostat fue el primer inhibidor de histona desacetilasa [7] aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de CTCL el 6 de octubre de 2006. [8] Tampoco demostró eficacia en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda en una fase II estudio. [9]
Mecanismo de acción
Se ha demostrado que el vorinostat se une al sitio activo de las histonas desacetilasas y actúa como quelante de los iones de zinc que también se encuentran en el sitio activo de las histonas desacetilasas. [10] La inhibición de Vorinostat de las histonas desacetilasas da como resultado la acumulación de histonas acetiladas y proteínas acetiladas, incluidos factores de transcripción cruciales para la expresión de genes necesarios para inducir la diferenciación celular. [10] Actúa sobre las clases I, II y IV de histona desacetilasa.
Ensayos clínicos
Vorinostat también se ha utilizado para tratar el síndrome de Sézary , otro tipo de linfoma estrechamente relacionado con el CTCL. [11]
Un estudio reciente sugirió que el vorinostat también posee cierta actividad contra el glioblastoma multiforme recurrente , lo que resulta en una mediana de supervivencia general de 5,7 meses (en comparación con 4 a 4,4 meses en estudios anteriores). [12] Se planean más ensayos sobre tumores cerebrales en los que el vorinostat se combinará con otros fármacos.
La inclusión de vorinostat en el tratamiento del carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado mostró mejores tasas de respuesta y un aumento de la mediana de supervivencia libre de progresión y la supervivencia general. [13]
Ha dado resultados alentadores en un ensayo de fase II para síndromes mielodisplásicos en combinación con idarubicina y citarabina . [14]
Investigaciones preclínicas
Se está investigando el vorinostat como un potencial agente de reversión de la latencia del VIH (LRA) como parte de una estrategia terapéutica de investigación conocida como "choque y muerte". [15] Se demostró que el vorinostat reactiva el VIH en células T infectadas con VIH de forma latente , tanto in vitro como in vivo. [16] [17]
Vorinostat también ha mostrado cierta actividad contra los cambios fisiopatológicos en la deficiencia de α 1 -antitripsina [18] y la fibrosis quística . [19] La evidencia reciente también sugiere que el vorinostat puede ser una herramienta terapéutica para el tipo C1 de Niemann-Pick (NPC1), una enfermedad de almacenamiento de lípidos lisosomal poco común. [20]
Los experimentos preclínicos realizados por investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham sugieren que los medicamentos contra el cáncer vorinostat, belinostat y panobinostat podrían reutilizarse para tratar infecciones causadas por el virus del papiloma humano o VPH. [21]
Ver también
- Tricostatina A
Referencias
- ^ "Informe de evaluación de la abstinencia de Vorinostat MSD 100 mg cápsulas duras (vorinostat)" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos. 23 de octubre de 2008. p. 9 . Consultado el 1 de septiembre de 2016 .
- ^ a b "Cápsulas de Zolinza (vorinostat). Información de prescripción completa" (PDF) . Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ 08889, EE . UU . Consultado el 1 de septiembre de 2016 .
- ^ "Denominaciones comunes internacionales para sustancias farmacéuticas (DCI). Denominaciones comunes internacionales recomendadas: Lista 56" (PDF) . Información sobre medicamentos de la OMS . 20 (3): 232.2006 . Consultado el 1 de septiembre de 2016 .
- ^ "ZOLINZA, Medicina en investigación de Merck para el linfoma cutáneo avanzado de células T (CTCL), para recibir una revisión prioritaria de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU." (Comunicado de prensa). Merck & Co. 7 de junio de 2006. Archivado desde el original el 14 de septiembre de 2006 . Consultado el 6 de octubre de 2006 .
- ^ Lee JH, Mahendran A, Yao Y, Ngo L, Venta-Perez G, Choy ML, et al. (Septiembre 2013). "Desarrollo de un inhibidor de la histona desacetilasa 6 y sus efectos biológicos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (39): 15704–9. Código bibliográfico : 2013PNAS..11015704L . doi : 10.1073 / pnas.1313893110 . PMC 3785767 . PMID 24023063 .
- ^ Marks PA, Breslow R (enero de 2007). "Dimetilsulfóxido a vorinostat: desarrollo de este inhibidor de histona desacetilasa como fármaco contra el cáncer" . Biotecnología de la naturaleza . 25 (1): 84–90. doi : 10.1038 / nbt1272 . PMID 17211407 .
- ^ Base de inhibidores de HDAC (vorinostat)
- ^ "Dosificación de Zolinza (vorinostat), indicaciones, interacciones, efectos adversos y más" . Referencia de Medscape . WebMD . Consultado el 16 de febrero de 2014 .
- ^ Schaefer EW, Loaiza-Bonilla A, Juckett M, DiPersio JF, Roy V, Slack J, et al. (Octubre de 2009). "Un estudio de fase 2 de vorinostat en leucemia mieloide aguda" . Haematologica . 94 (10): 1375–82. doi : 10.3324 / haematol.2009.009217 . PMC 2754953 . PMID 19794082 .
- ^ a b Marks PA, Dokmanovic M (diciembre de 2005). "Inhibidores de histona desacetilasa: descubrimiento y desarrollo como agentes anticancerígenos" . Opinión de expertos sobre fármacos en investigación . 14 (12): 1497–511. doi : 10.1038 / sj.bjc.6603463 . PMC 2360770 . PMID 16307490 .
- ^ Cuneo A C. "Micosis fungoide / síndrome de Sezary" . Consultado el 15 de febrero de 2008 .
- ^ "Vorinostat muestra actividad anticancerígena en gliomas recurrentes" (Comunicado de prensa). Mayo Clinic. 3 de junio de 2007 . Consultado el 3 de junio de 2007 .
- ^ Ramalingam SS, Maitland ML, Frankel P, Argiris AE, Koczywas M, Gitlitz B, et al. (Enero de 2010). "Carboplatino y paclitaxel en combinación con vorinostat o placebo para la terapia de primera línea del cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado" . Revista de Oncología Clínica . 28 (1): 56–62. doi : 10.1200 / JCO.2009.24.9094 . PMC 2799233 . PMID 19933908 .
- ^ "La combinación de zolinza, idarubicina y citarabina produce altas tasas de respuesta en pacientes con MDS (ASH 2011)" .
- ^ Ensayo clínico número NCT01319383 para "El efecto de Vorinostat en la expresión del ARN del VIH en las células T CD4 + en reposo de pacientes con VIH + en TAR estable" en ClinicalTrials.gov
- ^ Archin NM, Espeseth A, Parker D, Cheema M, Hazuda D, Margolis DM (febrero de 2009). "Expresión de VIH latente inducida por el potente inhibidor de HDAC ácido hidroxámico suberoilanilida" . Investigación del SIDA y retrovirus humanos . 25 (2): 207–12. doi : 10.1089 / aid.2008.0191 . PMC 2853863 . PMID 19239360 .
- ^ Contreras X, Schweneker M, Chen CS, McCune JM, Deeks SG, Martin J, Peterlin BM (marzo de 2009). "El ácido hidroxámico suberoilanilida reactiva el VIH de las células infectadas de forma latente" . La revista de química biológica . 284 (11): 6782–9. doi : 10.1074 / jbc.M807898200 . PMC 2652322 . PMID 19136668 .
- ^ Bouchecareilh M, Hutt DM, Szajner P, Flotte TR, Balch WE (noviembre de 2012). "Inhibidor de histona desacetilasa (HDACi) suberoilanilida ácido hidroxámico (SAHA) -mediada corrección de deficiencia de α1-antitripsina" . La revista de química biológica . 287 (45): 38265–78. doi : 10.1074 / jbc.M112.404707 . PMC 3488095 . PMID 22995909 .
- ^ Hutt DM, Herman D, Rodrigues AP, Noel S, Pilewski JM, Matteson J, et al. (Enero de 2010). "La actividad reducida de la histona desacetilasa 7 restaura la función al CFTR mal plegado en la fibrosis quística" . Biología química de la naturaleza . 6 (1): 25–33. doi : 10.1038 / nchembio.275 . PMC 2901172 . PMID 19966789 .
- ^ Alam MS, Getz M, Haldar K (febrero de 2016). "La administración crónica de un inhibidor de HDAC trata la enfermedad de Niemann-Pick tipo C tanto neurológica como sistémica en un modelo de ratón" . Medicina traslacional de la ciencia . 8 (326): 326ra23. doi : 10.1126 / scitranslmed.aad9407 . PMID 26888431 .
- ^ "Medicamento contra el cáncer puede ayudar a tratar las infecciones por virus del papiloma humano" . Consultado el 30 de noviembre de 2018 .
enlaces externos
- Vorinostat unido a proteínas en el AP