Inhibidores de histona desacetilasa ( inhibidores de HDAC , iHDAC , IDH ) son compuestos químicos que inhiben las histona desacetilasas .
Los IDH tienen una larga historia de uso en psiquiatría y neurología como estabilizadores del estado de ánimo y antiepilépticos. Más recientemente, se están investigando como posibles tratamientos para cánceres, [1] [2] enfermedades parasitarias [3] e inflamatorias. [4]
Bioquímica / farmacología celular
Para llevar a cabo la expresión génica, una célula debe controlar el enrollamiento y desenrollamiento del ADN alrededor de las histonas . Esto se logra con la ayuda de las histonas acetil transferasas (HAT), que acetilan los residuos de lisina en las histonas centrales, lo que da lugar a una eucromatina menos compacta y más transcripcionalmente activa y, por el contrario, las acciones de las histonas desacetilasas (HDAC), que eliminan los grupos acetilo de los residuos de lisina conducen a la formación de una cromatina condensada y silenciada transcripcionalmente. La modificación reversible de las colas terminales de las histonas centrales constituye el principal mecanismo epigenético para remodelar la estructura de la cromatina de orden superior y controlar la expresión génica . Los inhibidores de HDAC (HDI) bloquean esta acción y pueden resultar en una hiperacetilación de histonas, lo que afecta la expresión génica. [5] [6] [7] La cromatina abierta resultante de la inhibición de las histonas desacetilasas puede resultar en la regulación positiva o la represión de genes. [7]
Los inhibidores de histona desacetilasa son una nueva clase de agentes citostáticos que inhiben la proliferación de células tumorales en cultivo e in vivo al inducir la detención, diferenciación y / o apoptosis del ciclo celular. Los inhibidores de histona desacetilasa ejercen sus efectos antitumorales mediante la inducción de cambios de expresión de oncogenes o supresores de tumores, mediante la modulación de la acetilación / desactivación de histonas y / o proteínas no histonas como los factores de transcripción. [8] La acetilación y desacetilación de histonas juegan un papel importante en la modulación de la topología de la cromatina y la regulación de la transcripción de genes. La inhibición de la histona desacetilasa induce la acumulación de histonas del núcleo del nucleosoma hiperacetiladas en la mayoría de las regiones de la cromatina, pero afecta la expresión de sólo un pequeño subconjunto de genes, lo que lleva a la activación transcripcional de algunos genes, pero a la represión de un número igual o mayor de otros genes. Las proteínas que no son histonas, como los factores de transcripción, también son objetivos para la acetilación con efectos funcionales variables. La acetilación mejora la actividad de algunos factores de transcripción, como el supresor de tumores p53 y el factor de diferenciación eritroide GATA1, pero puede reprimir la actividad transcripcional de otros, incluido el factor de células T y el coactivador ACTR . Estudios recientes han demostrado [...] que el receptor de estrógeno alfa (ERalpha) puede ser hiperacetilado en respuesta a la inhibición de la histona desacetilasa, suprimiendo la sensibilidad del ligando y regulando la activación transcripcional por los inhibidores de la histona desacetilasa. [9] La conservación del motivo ER-alfa acetilado en otros receptores nucleares sugiere que la acetilación puede desempeñar un papel regulador importante en diversas funciones de señalización del receptor nuclear. Varios inhibidores de histona desacetilasa estructuralmente diversos han mostrado una potente eficacia antitumoral con poca toxicidad in vivo en modelos animales. Varios compuestos se encuentran actualmente en fase inicial de desarrollo clínico como tratamientos potenciales para cánceres sólidos y hematológicos, tanto como monoterapia como en combinación con citotóxicos y agentes de diferenciación ". [10]
Clasificación HDAC
Según su homología de los dominios accesorios con las histonas desacetilasas de levadura , las 18 histonas desacetilasas humanas actualmente conocidas se clasifican en cuatro grupos (I-IV): [11]
- La clase I, que incluye HDAC1 , -2 , -3 y -8, está relacionada con el gen RPD3 de levadura;
- Clase IIA, que incluye HDAC4 , -5 , -7 y -9 ; Las clases IIB -6 y -10 están relacionadas con el gen de levadura Hda1;
- La clase III, también conocida como sirtuinas, está relacionada con el gen Sir2 e incluye SIRT1-7.
- La Clase IV, que contiene solo HDAC11, tiene características de Clase I y II.
Clasificación HDI
Los HDI "clásicos" actúan exclusivamente sobre las HDAC de Clase I, II y Clase IV uniéndose al dominio catalítico que contiene zinc de las HDAC. Estos HDI clásicos se pueden clasificar en varios grupos nombrados de acuerdo con el resto químico que se une al ión zinc (excepto los tetrapéptidos cíclicos que se unen al ión zinc con un grupo tiol). Algunos ejemplos en orden decreciente de la típica afinidad de unión al zinc: [12]
- ácidos hidroxámicos (o hidroxamatos), como tricostatina A ,
- tetrapéptidos cíclicos (como la trapoxina B) y los depsipéptidos ,
- benzamidas ,
- cetonas electrofílicas , y
- los compuestos de ácido alifático tales como fenilbutirato y ácido valproico .
Los IDH de "segunda generación" incluyen los ácidos hidroxámicos vorinostat (SAHA), belinostat (PXD101), LAQ824 y panobinostat (LBH589); y las benzamidas : entinostat (MS-275), tacedinalina (CI994) y mocetinostat (MGCD0103). [13] [14]
Las HDAC de clase III de sirtuína dependen de NAD + y, por lo tanto, son inhibidas por nicotinamida , así como por derivados de NAD, dihidrocumarina, naftopiranona y 2-hidroxinaftaldehídos. [15]
Funciones adicionales
No se debe considerar que los HDI actúan únicamente como inhibidores enzimáticos de las HDAC. Se sabe que una gran variedad de factores de transcripción distintos de la histona y correguladores transcripcionales se modifican mediante acetilación. Los HDI pueden alterar el grado de acetilación de las moléculas efectoras no histonas y, por tanto, aumentar o reprimir la transcripción de genes mediante este mecanismo. Los ejemplos incluyen: ACTR , cMyb, E2F1 , EKLF , FEN 1, GATA , HNF-4, HSP90 , Ku70 , MKP-1 , NF-κB , PCNA , p53, RB , Runx, SF1 Sp3, STAT , TFIIE , TCF , YY1 , etc. [12] [16] [17]
Usos
Psiquiatría y neurología
Los IDH tienen una larga historia de uso en psiquiatría y neurología como estabilizadores del estado de ánimo y antiepilépticos. El mejor ejemplo de esto es el ácido valproico , comercializado como fármaco con los nombres comerciales Depakene , Depakote y Divalproex . En tiempos más recientes, los IDH están siendo estudiados como un mitigador de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington . [18] La mejora de la formación de la memoria aumenta en ratones que reciben vorinostat , o por la eliminación genética del gen HDAC2 en ratones. [19] Si bien eso puede tener relevancia para la enfermedad de Alzheimer, se demostró que algunos déficits cognitivos se restauraron en ratones transgénicos reales que tienen un modelo de enfermedad de Alzheimer (3xTg-AD) mediante nicotinamida administrada por vía oral, un IDH competitivo de sirtuinas de Clase III. [20]
Investigación preclínica: terapia HDI para el tratamiento de la depresión
Investigaciones recientes sobre las causas de la depresión han resaltado algunas posibles interacciones gen-ambiente que podrían explicar por qué, después de mucha investigación, no han surgido genes o loci específicos que indiquen riesgo de depresión. [21] Estudios recientes estiman que incluso después de tratamientos sucesivos con múltiples antidepresivos, casi el 35% de los pacientes no lograron la remisión, [22] lo que sugiere que podría haber un componente epigenético en la depresión que no está siendo abordado por los tratamientos farmacológicos actuales. Los factores de estrés ambientales, a saber, el estrés traumático en la infancia, como la privación materna y el abuso en la primera infancia, se han estudiado por su conexión con un alto riesgo de depresión en la edad adulta. En modelos animales, se ha demostrado que estos tipos de trauma tienen efectos significativos sobre la acetilación de histonas , particularmente en loci de genes que tienen una conexión conocida con la regulación del comportamiento y el estado de ánimo. [21] [23] La investigación actual se ha centrado en el uso de la terapia HDI para la depresión después de que estudios en pacientes deprimidos en medio de un episodio depresivo encontraron una mayor expresión de ARNm de HDAC2 y HDAC5 en comparación con controles y pacientes en remisión. [23]
Efectos sobre la expresión génica
Se han estudiado varios inhibidores de HDAC (HDI) por su conexión con la regulación del estado de ánimo y el comportamiento, cada uno de los cuales tiene diferentes efectos específicos sobre la regulación de varios genes. Los genes más comúnmente estudiados incluyen el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF), los cuales ayudan a regular el crecimiento y la salud de las neuronas , cuya regulación negativa puede ser un síntoma de depresión. [23] Múltiples estudios han demostrado que el tratamiento con un IDH ayuda a regular al alza la expresión de BDNF: ácido valproico (comúnmente utilizado para tratar la epilepsia y el trastorno bipolar) [22] así como el butirato de sodio [23] ambos aumentaron la expresión de BDNF en animales modelos de depresión. Un estudio que rastreó los niveles de GDNF en el cuerpo estriado ventral encontró un aumento de la expresión génica tras el tratamiento con SAHA . [22]
Efectos sobre los comportamientos depresivos
La investigación preclínica sobre el uso de inhibidores de HDAC (HDI) para el tratamiento de la depresión utiliza roedores para modelar la depresión humana. La prueba de suspensión de la cola (TST) y la prueba de natación forzada (FST) miden el nivel de derrota en roedores, generalmente después del tratamiento con estrés crónico, que refleja los síntomas de la depresión humana. Junto con las pruebas de niveles de ARNm de HDAC, acetilación y expresión génica, estas pruebas de comportamiento se comparan con controles para determinar si el tratamiento con un HDI ha tenido éxito o no en mejorar los síntomas de depresión. Los estudios que utilizaron SAHA o MS-275 como su compuesto de tratamiento encontraron que los animales tratados mostraban perfiles de expresión génica similares a los tratados con fluoxetina y mostraban un comportamiento similar al de los antidepresivos. [21] [22] [23] El butirato de sodio se usa comúnmente como candidato para el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo: los estudios que lo usan solo y en co-tratamiento con fluoxetina informan sujetos con un mejor rendimiento tanto en TST como en FST [22] además de aumento de la expresión de BDNF. [23]
Tratamiento para el cáncer
Los inhibidores de pan-HDAC han demostrado potencial contra el cáncer en varios estudios in vitro e in vivo , centrados en el carcinoma de células escamosas de páncreas, esófago (ESCC), mieloma múltiple, carcinoma de próstata, cáncer gástrico, leucemia, mama, cáncer de hígado, cáncer de ovario, no -Linfoma de Hodgkin y neuroblastoma. [24] Debido al efecto masivo de la inhibición de pan-HDAC, atestiguado por la concentración de dosis muy baja utilizada y por las innumerables funciones biológicas afectadas, muchos científicos han centrado su atención en combinar el tratamiento de HDACi menos específico con otros anticancerígenos más específicos. fármacos, como la eficacia del tratamiento combinado con el inhibidor de pan-HDAC LBH589 ( panobinostat ) y el compuesto de bromodominio BET JQ1. [25]
Enfermedades inflamatorias
La tricostatina A (TSA) y otras se están investigando como agentes antiinflamatorios. [26]
VIH / SIDA
Después de la exitosa ronda inicial de investigación in vitro en enero de 2013, el Danish Research Council otorgó al equipo de investigación dirigido por el Dr. Ole Søgaard del Danish Aarhus University Hospital la cantidad de $ 2 millones para continuar con los ensayos clínicos en 15 seres humanos. El objetivo es que los inhibidores de HDAC eliminen el VIH de los reservorios que acumula dentro del ADN de las células infectadas, seguido de una vacuna para ayudar al sistema inmunológico a neutralizar cualquier virus en replicación. [27]
Un estudio señaló el uso de panobinostat , entinostat , romidepsina y vorinostat específicamente con el propósito de reactivar el VIH latente para disminuir los reservorios. Vorinostat se señaló como el menos potente de los inhibidores de HDAC en este ensayo. [28] Otro estudio encontró que la romidepsina condujo a un nivel más alto y más sostenido de reactivación del ARN del VIH asociado a las células que el vorinostat en las células T infectadas de forma latente in vitro y ex vivo . [29]
Otras enfermedades
- Givinostat (ITF2357) también está bajo investigación para el tratamiento de policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (ET) y mielofibrosis (MF).
Los IDH también se están estudiando como protección del músculo cardíaco en el infarto agudo de miocardio . [30]
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enlaces externos
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