La cromotripsis es un proceso mutacional por el cual ocurren hasta miles de reordenamientos cromosómicos agrupados en un solo evento en regiones genómicas localizadas y confinadas en uno o algunos cromosomas , y se sabe que está involucrado tanto en el cáncer como en enfermedades congénitas. Ocurre a través de un reordenamiento genómico masivo durante un solo evento catastrófico en la historia de la célula. Se cree que para que la célula pueda resistir tal evento destructivo, la ocurrencia de tal evento debe ser el límite superior de lo que una célula puede tolerar y sobrevivir. [1] El fenómeno de la cromotripsis se opone a la teoría convencional de que el cáncer es la adquisición gradual de reordenamientos genómicos y mutaciones somáticas a lo largo del tiempo.[2]
El modelo más simple sobre cómo ocurren estos reordenamientos es a través de la fragmentación simultánea de distintas regiones cromosómicas (los puntos de ruptura muestran una distribución no aleatoria) y luego el reensamblaje imperfecto subsiguiente por vías de reparación del ADN o mecanismos aberrantes de replicación del ADN . La cromotripsis se produce temprano en el desarrollo del tumor y conduce a la transformación celular por pérdida de supresores de tumores y amplificaciones de oncogenes . [3] En 2015, se descubrió que la cromotripsis también puede ser curativa: una mujer que tenía síndrome WHIM (verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones y mielocatexis), una enfermedad de inmunodeficiencia combinada autosómica dominante extremadamente rara, descubrió que sus síntomas desaparecieron durante los 30 años después la cromotripsis del cromosoma 2 eliminó el alelo de la enfermedad. [4]
La cromotripsis es un neologismo que proviene de las palabras griegas cromo, que significa color (y representa los cromosomas porque están fuertemente teñidos por tintes particulares) y tripsis, que significa 'romperse en pedazos'. [2]
Primera observación
La cromotripsis se observó por primera vez en la secuenciación del genoma de una leucemia linfocítica crónica . A través de la secuenciación de extremos emparejados , se encontraron 55 reordenamientos cromosómicos en el brazo largo del cromosoma 8 y se encontró un número significativo de reordenamientos en las regiones de los cromosomas 7, 12 y 15. [2] Investigaciones posteriores utilizando secuenciación de extremos emparejados de todo el genoma y El análisis de la matriz de SNP [5] ha encontrado patrones similares de cromotripsis en varios cánceres humanos, por ejemplo , melanomas , sarcomas y cánceres colorrectales , de pulmón y tiroides . En investigaciones posteriores, alrededor del 25% de los cánceres de huesos estudiados mostraron evidencia de cromotripsis. La cromotripsis se ha relacionado con la generación de fusiones oncogénicas en el ependimoma supratentorial , el fibroma condromixoide y el sarcoma de Ewing , los dos últimos son tumores óseos. [6] [7] Se ha observado cromotripsis en 2 a 3% de los cánceres en todos los subtipos. [3]
Rasgos característicos
- Un gran número de reordenamientos complejos en regiones localizadas de cromosomas individuales o brazos cromosómicos (mostrados por alta densidad y puntos de ruptura agrupados), lo que sugiere que los cromosomas necesitan condensarse, por ejemplo, en mitosis para que se produzca la cromotripsis. [1] [3] [8]
- Estados de bajo número de copias : alternancia entre 2 estados (a veces 3), lo que sugiere que los reordenamientos ocurrieron en un corto período de tiempo. [1] [3] [8]
- En áreas cromotrípticas, alternancia de regiones que retienen heterocigosidad -dos copias (sin pérdida ni ganancia), con regiones que tienen pérdida de heterocigosidad- una copia (deleción heterocigótica). Esto sugiere que los reordenamientos tuvieron lugar en un momento en que estaban presentes ambas copias parentales del cromosoma y, por tanto, en las primeras etapas del desarrollo de la célula cancerosa . Esto también respalda el hecho de que la cromotripsis ocurre como un evento catastrófico en la historia de la célula, ya que una vez que se pierde la heterocigosidad, generalmente no se puede recuperar; por tanto, el estado heterocigoto de dos copias que se produce en parches a lo largo de la región cromotriptica es difícil de explicar. [1] [3] [8]
- Se han descrito varios criterios adicionales para la inferencia de eventos de cromotripsis: agrupamiento de puntos de ruptura cromosómicos; prevalencia de reordenamientos que afectan a un solo haplotipo; aleatoriedad de las uniones de fragmentos (es decir, una distribución aproximadamente igual de conexiones segmentarias de cola a cabeza, de cabeza a cola, de cabeza a cabeza y de cola a cola que se producen junto con la cromotripsis); y aleatoriedad del orden de los fragmentos de ADN a lo largo del cromosoma derivado resultante. [8] Además, si todos los reordenamientos del ADN en una región con cromotripsis son detectables, se puede reconstruir el orden relativo en el que se unen los segmentos y se pueden identificar los eventos de cromotripsis mediante "paseos cromosómicos derivados". [8]
Rotura y reparación de cromosomas.
El modelo más aceptado y sencillo para la cromotripsis es que dentro de un solo cromosoma, distintas regiones cromosómicas se fragmentan / rompen casi simultáneamente y, posteriormente, se vuelven a unir en una orientación incorrecta. La deleción de ciertos fragmentos, incluidas las deleciones que tienen unos pocos cientos de pares de bases de largo , y por lo tanto, los segmentos de genes es posible y, en consecuencia, la producción de cromosomas de doble minuto . [2] Cuando varios cromosomas están involucrados en la cromotripsis, los fragmentos de ambos cromosomas se unen mediante la unión de extremos emparejados y el intercambio de fragmentos entre los cromosomas originales. [3]
La reunión de fragmentos requiere una homología de secuencia mínima o incluso nula y, en consecuencia, sugiere que los mecanismos de reparación no homólogos o microhomólogos, como la unión de extremos no homólogos (NHEJ) y la reparación inducida por rotura mediada por microhomología (MMBIR) dominan la reparación de rotura de doble hebra y están involucrados en el modelado el paisaje cromotriptico, opuesto a la recombinación homóloga que requiere homología de secuencia . También se ha demostrado que la unión de fragmentos y reordenamientos tiene lugar en los cromosomas paternos. [5]
Además de en las células cancerosas , también se ha informado cromotripsis en pacientes con defectos congénitos y del desarrollo , es decir, células de la línea germinal . Usando múltiples técnicas moleculares de estas células de la línea germinal que parecen haber sufrido un proceso similar a la cromotripsis, así como también se observaron inversiones y traslocaciones , duplicaciones y triplicaciones y, por lo tanto, aumentos en el número de copias . Esto se puede atribuir a procesos replicativos que implican la restauración de horquillas de replicación colapsadas , como el modelo de cambio de plantilla y bloqueo de horquilla (FoSTeS) o la replicación inducida por rotura mediada por microhomología (MMBIR). [9] Esto hace que parezca que sería más apropiado nombrar el fenómeno 'cromoanasíntesis', que significa reconstitución cromosómica en lugar de cromotripsis. [9] Sin embargo, la mayoría de las muestras que muestran cromotripsis que se analizan tienen estados de copia bajos y, por lo tanto, tienen mecanismos de reparación predominantes en la unión de extremos emparejados. [2]
Se requieren más estudios de los eventos de cromotripsis y muestras de cromotripsis para comprender la importancia relativa de la unión de extremos emparejados y la reparación replicativa en la cromotripsis. [3]
Mecanismo
Uno de los principales rasgos característicos de la cromotripsis es un gran número de reordenamientos complejos que se producen en regiones localizadas de cromosomas individuales. La capacidad de causar tal daño confinado sugiere que los cromosomas necesitan condensarse, por ejemplo, en la mitosis , para que se inicien la cromotripsis y los reordenamientos cromosómicos . [1] [3]
Los mecanismos de la cromotripsis no se conocen bien. Existen múltiples ideas sobre cómo se produce la cromotripsis.
Modelo de micronúcleos
El modelo de micronúcleos es el modelo más aceptado en cuanto a cómo y cuándo se produce la rotura y reparación en la cromotripsis. En las células cancerosas, la fragmentación de los cromosomas se ha correlacionado con la presencia de micronúcleos . [3] Los micronúcleos son estructuras formadas por errores mitóticos en la transición de la metafase a la anafase. Las células con segregación cromosómica defectuosa formarán micronúcleos que contienen cromosomas completos o fragmentos de cromosomas. La segregación de cromosomas individuales en micronúcleos individuales explica por qué la fragmentación del ADN se aísla a cromosomas individuales en la cromotripsis. [10]
Estos micronúcleos experimentan una replicación defectuosa del ADN , que es más lenta que la replicación del ADN en el núcleo principal y provoca que se inicie una respuesta de daño proximal del ADN (DDR). Sin embargo, la reparación del ADN y la activación del punto de control del ciclo celular no se siguen. [11] En consecuencia, los cromosomas que no se replican correctamente en los micronúcleos se fragmentan. [10] El método por el cual ocurre la pulverización de estos cromosomas no se comprende completamente, pero se cree que es causado por una replicación aberrante del ADN o por una condensación cromosómica prematura , que implica que los cromosomas semi-replicados sean compactados por la actividad quinasa dependiente de ciclina . . [12] Los segmentos cromosómicos fragmentados resultantes se pueden unir para dar lugar a un cromosoma reordenado, que posteriormente se puede reincorporar al núcleo principal de una célula hija . El nuevo cromosoma puede persistir durante varias generaciones de divisiones del ciclo celular y contribuir al desarrollo de una célula cancerosa . [3] [10]
Aunque el modelo de micronúcleos es apropiado, es probable que otros factores contribuyan a la cromotripsis de varios genomas de cáncer. [3]
Radiación ionizante durante la mitosis
La rotura de cromosomas se desencadena y el reensamblaje de fragmentos de cromosomas en las proximidades es causado por estímulos ambientales como la radiación ionizante de alta energía que se encuentra durante la mitosis . [1]
Apoptosis abortada
Los estímulos de estrés como la radiación, la privación de nutrientes o la privación de oxígeno, que provocan la apoptosis , conducirán a la fragmentación de la cromatina y provocarán la apoptosis en la mayoría de las células. Sin embargo, un pequeño subconjunto de células sobrevivirá a la apoptosis . Este ADN escindido requerirá reparación, y cuando esto se hace incorrectamente, se introducirán reordenamientos en el cromosoma. Actualmente se especula que la cromotripsis podría ser impulsada por virus como los virus del herpes γ que causan cáncer , posiblemente por la inhibición de la apoptosis . Sin embargo, esta especulación requiere una mayor investigación. [13]
Disfunción telomérica
Las roturas teloméricas bicatenarias o la disfunción telomérica son generadas por agentes exógenos o estrés replicativo. Se sabe que las disfunciones teloméricas promueven anomalías cromosómicas asociadas con las células cancerosas. Por ejemplo, las roturas teloméricas bicatenarias / disfunciones teloméricas pueden provocar la fusión de cromátidas hermanas / de un extremo a otro y la formación de puentes anafase que dan como resultado cromosomas dicéntricos que pueden dar lugar a más reordenamientos. Esta es una explicación más plausible ya que se ha visto que la cromotripsis involucra principalmente regiones teloméricas. [13]
Predisposiciones
Las mutaciones en el gen TP53 pueden predisponer a una célula a la cromotripsis.
A través de la secuenciación del genoma de un tumor cerebral de meduloblastoma Sonic hedgehog (SHH-MB), se ha encontrado un vínculo significativo entre las mutaciones de TP53 y la cromotripsis en SHH-MB. Otros estudios sobre la asociación entre TP53 y cromotripsis han significado un papel para p53 , una proteína supresora de tumores , en el reordenamiento genómico masivo que tiene lugar en la cromotripsis. Por lo tanto, existe una fuerte asociación entre el estado de p53 y la cromotripsis, lo que da una idea de por qué algunos cánceres son más agresivos. [14] [15]
También se ha demostrado que las células que comprenden la mutación de TP53 muestran preferencia a los mecanismos de reparación de baja fidelidad, como la unión de extremos no homólogos . Las mutaciones de TP53 también se han expresado en células que se muestran más cortas y son más propensas a la fusión terminal. También se plantea la hipótesis de que las mutaciones de TP53 pueden estar implicadas en la condensación cromosómica prematura . TP53 también puede contribuir a la capacidad de las células para sobrevivir al evento catastrófico que normalmente se consideraría demasiado destructivo para soportarlo. [1]
Relación con la carcinogénesis
Se ha observado que la cromotripsis causa amplificación de oncogenes , amplificación de regiones que contienen oncogenes y pérdida de supresores de tumores . [3]
Los errores de segregación cromosómica pueden provocar daños en el ADN y aberraciones cromosómicas como la aneuploidía, que está relacionada con el desarrollo de tumores. [3] [16] La formación de micronúcleos generalmente ocurre al mismo tiempo que la aneuploidía y las células de aneuploidía están controladas por mecanismos que involucran a p53 . Para que los micronúcleos progresen a través del ciclo celular e induzcan daño cromosómico, se ha visto que se necesitan niveles disminuidos de p53. A través de una mayor investigación, se ha observado que los tumores cromotripticos se presentan en pacientes con mutaciones de p53. [17] [18]
Los defectos en la respuesta al daño del ADN pueden causar una mayor frecuencia de formación de micronúcleos y, por lo tanto, la aparición de cromotripsis. Existen numerosos ejemplos de cómo las vías DDR afectan la cromotripsis y, por lo tanto, provocan el desarrollo de tumores y cánceres. [3]
- Síndrome de Bloom : las mutaciones en el gen BLM que codifica una familia de ADN Helicasas RecQ provocan la acumulación de micronúcleos que dan lugar al síndrome de Blooms que predispone a los pacientes al cáncer . [19]
- Anemia de Fanconi : La anemia de Fanconi es un trastorno que predispone a los pacientes al cáncer debido a su efecto sobre las vías de reparación del ADN . [20] Las mutaciones en elgen FANCM provocan un aumento de la formación de micronúcleos y, por tanto, una cromotripsis extrema. [21]
Además de las células que abarcan defectos de DDR, es probable que tengan mecanismos apoptóticos reprimidos que mejorarán aún más la aparición de mutaciones y aneuploidía . [3]
Pronósticos y diagnósticos
La investigación en pacientes con cánceres asociados a cromotripsis puede proporcionar alguna información sobre el pronóstico. Las mutaciones de TP53 y la cromotripsis se han relacionado en pacientes con meduloblastoma SHH. [1] El resultado clínico deficiente en los neuroblastomas (como los causados por la deleción del gen FANC en la anemia de Fanconi) se ha relacionado con la aparición frecuente de cromotripsis. [22] Detección de materiales de biopsia para cromotripsis en estimaciones de buen pronóstico y mejor tratamiento de los pacientes.
Etimología
El término es un neologismo acuñado por científicos del Wellcome Trust Sanger Institute [2] y deriva de "cromosoma" y "thripsis", la palabra griega para romper algo en pedazos pequeños.
Crítica
Se señaló que las simulaciones computacionales iniciales que sustentan la naturaleza de un solo evento de la cromotripsis, que son fundamentales para la teoría, no prueban necesariamente la existencia de un solo evento, y que los modelos conocidos de desarrollo progresivo del cáncer no contradicen la ocurrencia de complejos reordenamientos. [23] También se ha sugerido que no hay un evento traumático único, pero que los ciclos repetidos de ruptura-fusión-puente podrían causar patrones genéticos complejos. [24]
Evidencia experimental de cromotripsis
En 2015, varios grupos de investigación presentaron evidencia experimental de que la cromotripsis es causada por un solo evento catastrófico. Usando una combinación de imágenes de células vivas y secuenciación del genoma unicelular de células aisladas manualmente, se demostró que la formación de micronúcleos puede generar un espectro de reordenamientos genómicos, algunos de los cuales recapitulan todas las características conocidas de la cromotripsis. [25] Además, los estudios de investigación que indujeron crisis de los telómeros seguidos de la secuenciación de los clones resultantes demostraron complejos reordenamientos del ADN que recapitulaban directamente el modelo de catástrofe cromosómica única de la cromotripsis. [26] [27]
Ver también
- Carcinogénesis
- Cromoplexia
- Kataegis
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