Yoshito Kaziro (18 de abril de 1929-29 de junio de 2011) fue un científico médico y bioquímico japonés que realizó una investigación sobre los efectos y mecanismos de los cambios conformacionales impulsados por ATP y GTP en enzimas y vías de señalización intracelular durante más de 50 años. [1] [2] Es bien conocido por su investigación sobre varias vías de transducción de señales que involucran proteínas de unión a GTP y el mecanismo de las reacciones de carboxilación dependientes de biotina de las proteínas de la coenzima A (CoA). [2]
Vida personal
Kaziro nació el 18 de abril de 1929 en Okayama, Japón . [2] Es hijo de Nobuyo Kaziro y Kozo Kaziro, un famoso investigador de la hemoglobina . [2] El 5 de agosto de 1950 se casó con Kuniko Ohkoshi Kaziro. [2] Kaziro y su esposa tuvieron dos hijos, Shoko Kaziro, su primogénito llamado así por su investigación sobre la cristalización de la propionil-CoA carboxilasa dependiente de biotina , e Hisako Kaziro. [2] A lo largo de la carrera de Kaziro, se desempeñó como investigador, mentor y profesor mientras siempre expresaba una cálida personalidad a sus compañeros y estudiantes. [2] En 1959, se hizo amigo de Severo Ochoa , un premio Nobel conocido por su investigación sobre la síntesis de ARN y el código genético, y trabajó en su laboratorio. Después de su trabajo sobre el papel del ATP en la reacción de la propionil carboxilasa, se convirtió en un buen amigo de Fritz Lipmann , un premio Nobel conocido por su investigación sobre ATP y acetil-CoA . [2] Aunque Japón no tenía las mejores instalaciones de laboratorio en el momento de su investigación, Kaziro trabajó para aumentar la presencia de Japón en el campo contribuyendo a los avances mundiales en ciencia y medicina. [2] En 1983, Kaziro enfrentó uno de los desafíos más difíciles de su vida cuando su esposa falleció de cáncer , quien fue integral en el apoyo a su investigación. [2] Después de una batalla contra el linfoma maligno , Kaziro falleció el 29 de junio de 2011.
Educación y carrera
En marzo de 1949, Kaziro se graduó de 6th High School con énfasis en ciencias naturales. [3] Posteriormente, Kaziro asistió a la Universidad de Tokio , donde se graduó en marzo de 1954 en la Facultad de Medicina. [3] Posteriormente, Kaziro recibió una pasantía en el Hospital Universitario de la Universidad de Tokio. [3] Completó su pasantía en marzo de 1955 y recibió su doctorado en Medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tokio en junio de 1955. [3] Kaziro se inscribió en cursos de posgrado en la Universidad de Tokio en segunda investigación médica básica e investigación biológica. [3] En junio de 1959, Kaziro se graduó de sus estudios de posgrado en la Universidad de Tokio y obtuvo un doctorado. [3]
Kaziro aprovechó una oportunidad de beca postdoctoral internacional del Servicio de Salud Pública de los EE. UU. Que lo llevó a realizar una investigación con el profesor Severo Ochoa en el Departamento de Bioquímica del Centro Médico de la Universidad de Nueva York . [1] En septiembre de 1960, se convirtió en investigador asociado en el laboratorio de Ochoa. [1] Kaziro y Ochoa estudiaron el mecanismo de fijación de dióxido de carbono involucrado con la carboxilación de proteínas CoA durante tres años. [2] [3] La investigación de Kaziro y Ochoa propuso los pasos de un mecanismo para la reacción de propionil carboxilasa que involucra el intercambio de ATP y ADP. [4] Su trabajo combinado fue citado más tarde en el libro de texto "The Enzyme" de Malcolm Dixon, publicado en 1964. [2]
En diciembre de 1963, Kaziro regresó a Japón y se convirtió en profesor asistente de investigación en la Facultad de Medicina de la Universidad de Tokio. [3] Después de tres años sirviendo como profesor asistente, Kaziro fue ascendido a profesor asociado en el Instituto de Enfermedades Infecciosas de la Universidad de Tokio en diciembre de 1966. [3] Durante la primavera de 1967, el Instituto de Ciencias Médicas en The Se fundó la Universidad de Tokio (IMSUT) y Kaziro fue ascendido a profesor en IMSUT en abril de 1967. [3] Durante su investigación en IMSUT, Kaziro se centró en los mecanismos de GTP y propuso vías de señalización involucradas con proteínas de unión a GTP. Investigó el papel de GTP en la translocación de proteínas a través de un ribosoma, la caracterización de complejos de proteínas de unión a nucleótidos G y el papel de la hidrólisis de GTP en los mecanismos de las proteínas. [5] [6] [7] Su investigación sobre el cambio conformacional de proteínas resultante de la liberación de energía de la hidrólisis de GTP se extendió a investigaciones posteriores sobre la transducción de señales intracelulares y fue ampliamente aceptado entre los investigadores de todo el mundo. [2]
En 1975, Kaziro asistió a un simposio que celebraba el 70 aniversario de Severo Ochoa. En el simposio conoció al Dr. Arthur Kornberg de la Universidad de Stanford , y le presentó a muchos de sus colegas. [2] Kaziro y sus colegas comenzaron a desarrollar una amistad con Arthur Kornberg y los investigadores del Departamento de Bioquímica de Stanford, lo que llevó a Kaziro a considerar a California como su segunda patria en el mundo de la biotecnología. [2]
En marzo de 1990, Kaziro se retiró de la Universidad de Tokio y se dirigió a la Universidad de Stanford para continuar su investigación. [3] En abril de 1990, Kaziro se unió al Instituto de Investigación DNAX de Biología Molecular y Celular y fue nombrado profesor consejero del Departamento de Química de la Universidad de Stanford en Palo Alto, California. [1]
En 1993, Kaziro regresó a Japón y fundó un nuevo laboratorio en la Facultad de Biociencia y Biotecnología llamado Instituto de Tecnología de Tokio (TIT). [1] Durante su tiempo en el TIT, Kaziro realizó una investigación sobre la presentación diferencial de ARNm que llegó a ser una técnica bien conocida utilizada para identificar qué genes usan la señalización de la proteína G para regular su activación. [8] Además, Kaziro realizó una investigación sobre un homólogo humano de la tirosina quinasa asociada a la apoptosis (AATYK) e identificó isoformas que son nuevas proteínas de unión a Cdk5 / p35 involucradas en la progresión del ciclo celular. [9]
En abril de 2000, Kaziro se retiró del TIT y se convirtió en el vicepresidente de la Universidad Sanyo Gakuen , ubicada en su ciudad natal de Okayama, Japón. [3] Se desempeñó como profesor en la Universidad de Santo Gakuen durante tres años antes de ser nombrado profesor en la Universidad de Kyoto en abril de 2003. [3] En la Universidad de Kyoto, Kaziro se desempeñó como director de la nueva Organización Horizontal de Investigación Médica (HMRO) en la Facultad de Medicina de la Universidad. [2] En 2007, Kaziro se convirtió en mentor de la Unidad de Promoción de Trayectoria Profesional para Científicos Jóvenes (CPLS) de la Universidad de Kyoto . [3] Kaziro terminó su carrera asumiendo el cargo de presidente en la Universidad Sanyo Gakuen. [3]
Investigar
Kaziro es más conocido por su investigación sobre las vías de transducción de señales impulsadas por GTP y las proteínas de unión, enzimas y regulación génica de esas vías. Además, Kaziro ayudó a proponer un mecanismo para la carboxilación de proteínas CoA resultante de un cambio conformacional inducido por la hidrólisis de ATP. [4] [6] [10]
La investigación de Kaziro con Severo Ochoa en el Departamento de Bioquímica del Centro Médico de la Universidad de Nueva York comenzó en 1960 con un examen de la biotina y su papel en la reacción de propionil carboxilasa que convierte la propionil CoA en metilmalonil CoA . [11] Al producir una propionil carboxilasa de corazón de cerdo cristalizada, Kaziro y su equipo pudieron observar los efectos de los reactivos de unión de biotina y sulfhidrilo en la función de la enzima. [11] Kaziro y su equipo encontraron que el mecanismo para la carboxilación y descarboxilación de la enzima propionil carboxilasa tiene lugar en dos reacciones, y propusieron que una reacción secundaria es responsable del intercambio dependiente de CO2 de Pi y ADP con ATP. [11] También encontraron que su enzima propionil carboxilasa de corazón de cerdo altamente purificada contenía cantidades significativas de biotina. [11] Debido a que no se liberó biotina después de la preparación de la muestra con ácido perclórico, concluyeron que la biotina está unida covalentemente a la enzima. [11]
Después de investigar la reacción de la propionil carboxilasa durante otro año en el laboratorio de Ochoa, Kaziro y su equipo publicaron un artículo en 1961 que refinaba su mecanismo para la reacción de la enzima. [12] El equipo de investigación propuso un mecanismo general que implica el intercambio de ATP por ADP y Pi que resulta en la unión de CO2 a la enzima propionil carboxilasa. La unión de CO2 a la enzima catalizó la reacción de convertir propionil CoA en metilmalonil CoA. [12] Kaziro y sus colegas encontraron que la reacción que convierte propionil CoA en metilmalonil CoA catalizada por propionil carboxilasa resulta de dos reacciones independientes y reversibles que trabajan juntas para la carboxilación o descarboxilación de la enzima. [12] En presencia de iones magnesio, la enzima fue carboxilada por CO2 y ATP, mientras que en ausencia de iones magnesio, la enzima fue carboxilada por metilmalonil CoA. Para la descarboxilación de la enzima, esas dos reacciones se ejecutan en la dirección inversa. [12] En 1962, Kaziro y su equipo de investigación en el laboratorio de Ochoa continuaron la investigación sobre el mecanismo de propionil carboxilasa, proponiendo detalles más refinados del mecanismo. [4] Kaziro y su equipo encontraron que el ATP se somete a arsenolisis, lo que indica que la formación de CO2 unido a la enzima ocurre como una reacción de un solo paso, y que el HCO3 es una especie reactiva de CO2 en la reacción de propionil carboxilasa. [4]
Durante sus años de investigación en IMSUT, Kaziro se centró en las proteínas de unión a GTP, el papel de las GTPasas en la transducción de señales y el papel de GTP en la expresión génica del ARNm . En 1971, Kaziro dirigió una investigación para identificar las propiedades de las dos proteínas de unión a H-GTP en E. coli. [13] El factor T es uno de los dos factores complementarios que se requieren para el alargamiento de los enlaces peptídicos en los ribosomas dentro de E. coli . El factor T se divide en componentes Tu y Ts, donde en presencia de GTP, un complejo Tu-Ts se disociará en Tu y Ts, y se reasociará en ausencia de guanina. [13] El equipo de investigación sugirió que el complejo Tu-Ts se disocia solo en presencia de GTP. [13]
En 1974, Kaziro dirigió un equipo de investigación para examinar el papel de GTP en la translocación de proteínas a través de un ribosoma. [5] En presencia de factor de elongación G (EF-G) y GTP, el N-acetildifenilalanil-tRNA se desplaza del sitio A (Complejo 2) en el ribosoma al sitio P en el ribosoma. [5] Los investigadores encontraron que el 5'-guanililmetilendifosfonato (Gpp (CH2) p), una forma no hidrolizable de GTP, podría usarse para estudiar el impacto de la reacción en el Complejo II del ribosoma. [5] Kaziro y su equipo encontraron que GTP ayuda a facilitar la unión de EF-G al Complejo II durante la reacción de translocación. [5] Además, propusieron que la hidrólisis de GTP está involucrada con la eliminación de EF-G después de la reacción de translocación. [5]
En 1978, Kaziro publicó un artículo extenso que describe el papel del 5'-trifosfato de guanosina en el alargamiento de las cadenas polipeptídicas dentro de un ribosoma. [7] Kaziro primero explica los complejos de proteínas involucrados en la síntesis de nuevas proteínas y detalla el proceso de síntesis de proteínas con un ribosoma. [7] Kaziro luego revisa los factores complementarios prominentes involucrados con el alargamiento de proteínas, como EF-Tu , EF-Ts y muchos otros factores de elongación procariotas. Kaziro luego explica cómo GTP interactúa con estos factores de elongación procarióticos y promueve cambios conformacionales a través de la hidrólisis. [7]
Kaziro amplió aún más su perfil de investigación en 1986, cuando comenzó un estudio genético sobre el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). [14] El G-CSF es una glicoproteína similar a una hormona que ayuda a regular la proliferación celular y la diferenciación de las células hematopoyéticas , o aquellas células madre sanguíneas que maduran y se diferencian en componentes celulares de la sangre. [14] Al establecer una línea celular de carcinoma escamoso humano, Kaziro y su equipo pudieron producir grandes cantidades de G-CSF purificado. El equipo pudo determinar una secuencia parcial de aminoácidos de la proteína y produjo varios clones dentro de las células. [14] Esto permitió a los investigadores determinar las secuencias de nucleótidos completas del cDNA, que expresan la actividad normal de G-CSF. Además, Kaziro y su equipo concluyeron que el genoma humano contiene solo un gen para G-CSF. [14]
En 1988, Kaziro inició una investigación sobre el gen alfa Gs humano, implicado en la formación de la subunidad alfa de las proteínas G. [6] Las proteínas G son proteínas de nucleótidos de guanina que actúan regulando la adenilato ciclasa, implicada en la señalización transmembrana. [6] Las subunidades alfa de estos complejos de proteína G son responsables de unirse al nucleótido de guanina y son únicas para cada tipo de proteína G. [6] Kaziro y su tiempo de investigación aislaron el gen de Gs alfa utilizando una sonda de ADNc de Gs alfa de rata. [6] Kaziro determinó que el genoma haploide humano probablemente contiene un solo gen alfa Gs. [6] Al examinar la estructura del gen alfa de Gs humano, Kaziro y su equipo sugirieron que se pueden producir cuatro tipos de hebras de ARNm de Gs alfa a partir de un solo gen, como resultado de varios patrones de empalme de los intrones y exones del gen. [6] Kaziro también caracterizó la región promotora del gen alfa Gs humano por tener un contenido de nucleótidos de guanina extremadamente alto. [6]
En 1991, Kaziro compiló años de su investigación sobre la estructura y función de las proteínas de unión a GTP y describió varias vías de transducción de señales. [10] Kaziro y su equipo detallaron la asociación de factores de elongación de proteínas con la hidrólisis de GTP. [10] Además, Kaziro explicó el funcionamiento de la GTPasa de las proteínas Ras que funcionan como interruptores moleculares para la diferenciación celular, el crecimiento celular y la apoptosis. [10] Kaziro también explicó los pasos del ciclo GTPase. [10]
Hacia el final de su investigación con la Universidad de Tokio, Kaziro comenzó un examen más detallado de las proteínas Ras , examinando los aptámeros de ARN que inhiben la activación de Raf-1 inducida por Ras . [15] Enzima cinasa citoplásmica Raf-1 que transmite señales de proliferación y desarrollo desde la membrana plasmática de una célula a su citosol y núcleo. [15] Kaziro y su equipo desarrollaron aptámeros de ARN que inhibieron la interacción de Ras con el dominio de unión de Raf-1 debido a la alta afinidad del aptámero por el dominio de unión de Ras. [15] Kaziro concluyó que el aptámero de ARN 9A era el más potente y podría usarse como una herramienta para que los investigadores regulen las vías de señalización de las células Ras y Raf-1 en las células. [15] Además, Kaziro estudió una mutación particular de los rectificadores internos acoplados a proteína G (GIRK) que pueden desempeñar un papel en el desarrollo de la enfermedad de Andersen. [16] Kaziro y su equipo identificaron una mutación de un residuo de glutamato ubicado en el C-terminal de los canales rectificadores de entrada de potasio. [16] El equipo de investigación concluyó que el área de la mutación debe ser uno de los determinantes para controlar la apertura de la puerta de iones para los canales rectificadores de entrada de potasio y GIRK. [16] El vínculo de esta mutación con el síndrome de Andersen es su ubicación correspondiente a una de las causas genéticas prominentes del síndrome. [dieciséis]
Premios y membresías de la sociedad
- Premios [3]
- 1972 - IX Premio Matsunaga
- 1980 - Premio médico Takeda
- 1995 - Medalla con Cinta Morada
- 1999 - Premio Gakushiin de Japón
- 2002 - Miembro extranjero de la Academia Nacional de Ciencias, EE. UU.
- 2002 - Miembro de la Academia de Microbiología, EE. UU.
- 2005 - Medalla de las Órdenes del Sagrado Tesoro de Japón
- 2006 - Miembro honorario de la Sociedad Bioquímica Japonesa
- Membresías y cargos en la sociedad [2] [3]
- 1972 - 1976: Editor asociado del Journal of Biochemistry
- 1974 - 1999: Miembro del Comité del Simposio de la Delegación Japonesa de la Unión Internacional de Bioquímica (IUB)
- 1975 - 1983: Fideicomisario de la Federación de Bioquímicos de Asia y Oceanía (FAOB)
- 1976 - 1999: Miembro del Comité de Investigación Bioquímica del Consejo Académico de Japón
- 1979-1983 y 1987-1992: Miembro del Consejo de la Sociedad de Biología Molecular de Japón
- 1979 - 2011: Patrono de la Universidad Sanyo Gakuen
- 1983 - 1984: Vicepresidente de la Sociedad Bioquímica Japonesa
- 1984 - 1985: Presidente de la Sociedad Bioquímica Japonesa
- 1987 - 1995: Miembro del Comité Editorial de Biochimica et Biophysica Acta
- 1987-1993: Miembro del Comité Editorial de Bioquímica (EE. UU.)
- 1987 - 2002: Miembro del Comité Editorial de Biochimie (Francia)
- 1989 - 2002: Miembro del Comité Editorial de J. Biology Chemistry (EE. UU.)
- 1992 - 2011: Rector de la Universidad Sanyo Gakuen
- 2000 - 2011: miembro del consejo de la Takeda Science Foundation
- 2004 - 2011: miembro del Consejo de la Fundación de Investigación Médica de Tokio
- 2008 - 2011: Asesor del Comité Editorial de la Red Internacional de Biología Molecular de Asia y el Pacífico.
Referencias
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