La ziconotida ( SNX-111 ; Prialt ), también llamada ziconotida intratecal (ITZ) debido a su vía de administración, es un agente analgésico atípico para la mejora del dolor severo y crónico . Derivado de Conus magus , un caracol cono, es la forma sintética de un péptido ω- conotoxina . [1] Es 1.000 veces más potente que la morfina . [2]
Datos clinicos | |
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AHFS / Drugs.com | Monografía |
Datos de licencia |
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Vías de administración | Intratecal : directamente en el líquido cefalorraquídeo mediante un catéter |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 50% |
Vida media de eliminación | 2,9 a 6,5 horas |
Excreción | <1% de orina |
Identificadores | |
Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.212.174 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 102 H 172 N 36 O 32 S 7 |
Masa molar | 2 639 0,14 g · mol -1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
En diciembre de 2004, la Administración de Drogas y Alimentos aprobó la ziconotida cuando se administra en forma de infusión en el líquido cefalorraquídeo mediante un sistema de bomba intratecal .
Descubrimiento
La ziconotida se deriva de la toxina de la especie de caracol cono Conus magus . Los científicos han estado intrigados por los efectos de los miles de productos químicos en las toxinas de los caracoles marinos desde las investigaciones iniciales de Baldomero Olivera a fines de la década de 1960 . Olivera, ahora profesor de biología en la Universidad de Utah , se inspiró en los relatos de los efectos mortales de estas toxinas de su infancia en Filipinas. La ziconotida fue descubierta a principios de la década de 1980 por el científico investigador de la Universidad de Utah Michael McIntosh, [3] cuando apenas había terminado la escuela secundaria y trabajaba con Baldomero Olivera. [4]
La ziconotida fue desarrollada en un fármaco fabricado artificialmente por Elan Corporation. Fue aprobado para la venta con el nombre de Prialt por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. El 28 de diciembre de 2004 y por la Comisión Europea el 22 de febrero de 2005. Azur Pharma adquirió los derechos mundiales (excepto Europa) de Prialt en 2010.
Mecanismo de acción
La ziconotida es una molécula hidrófila que es libremente soluble en agua y es prácticamente insoluble en metil t-butil éter . Ziconotida actúa como un selectivo de tipo N de canales de calcio dependientes de voltaje bloqueador . [5] [6] inhibe esta acción la liberación de pro- nociceptivos neuroquímicos como glutamato , calcitonina péptido relacionado con el gen (CGRP), y la sustancia P en el cerebro y la médula espinal , lo que resulta en el alivio del dolor. [6]
Uso terapéutico
Debido a los profundos efectos secundarios o la falta de eficacia cuando se administra por vías más comunes, como por vía oral o intravenosa, la ziconotida debe administrarse por vía intratecal (es decir, directamente en el líquido cefalorraquídeo). Como este es el método más caro e invasivo de administración de fármacos e implica riesgos adicionales propios, [7] la terapia con ziconotida generalmente se considera apropiada (como lo demuestra el rango de uso aprobado por la FDA en los EE. UU.) Solo para el “manejo de dolor crónico severo en pacientes para los que se justifica la terapia intratecal (IT) y que son intolerantes o refractarios a otros tratamientos, como analgésicos sistémicos , terapias complementarias o morfina IT ”. [8] Se están realizando investigaciones para determinar si la ziconotida puede formularse de una manera que permita su administración por medios menos invasivos. [9] [10]
Sin embargo, esto debe sopesarse con el alto nivel de manejo del dolor , tanto en términos de grado como de duración, y la aparente falta de tolerancia [11] y otros signos de dependencia [12] incluso después de un tratamiento prolongado junto con la necesidad de alternativas para otras terapias que no han funcionado para el paciente. La ziconotida también está contraindicada para pacientes con ciertos trastornos mentales preexistentes (por ejemplo, psicosis ) debido a la evidencia de que son más susceptibles a ciertos efectos secundarios graves. [13]
Reacciones adversas
Los efectos secundarios más comunes son mareos, náuseas , confusión, nistagmo y dolor de cabeza. Otros pueden incluir debilidad, hipertonía , ataxia , visión anormal, anorexia , somnolencia , inestabilidad en los pies, vértigo , retención urinaria, prurito, aumento de la sudoración, diarrea , náuseas , vómitos, astenia , fiebre , escalofríos, sinusitis , espasmos musculares, mialgia, insomnio. , ansiedad , amnesia, nistagmo , temblor , deterioro de la memoria y trastornos psiquiátricos inducidos. Otros efectos secundarios que son menos frecuentes, pero todavía clínicamente significativa incluyen auditivas y visuales alucinaciones , pensamientos de suicidio, la insuficiencia renal aguda, la fibrilación auricular , accidente cardiovascular, sepsis , depresión nueva o empeoramiento, paranoia, desorientación, la meningitis y convulsiones . Por lo tanto, está contraindicado en personas con antecedentes de psicosis , esquizofrenia , depresión clínica y trastorno bipolar . Los incidentes recientes que sugieren un vínculo entre el tratamiento con ziconotida intratecal y un mayor riesgo de suicidio han dado lugar a pedidos de un seguimiento psiquiátrico estricto y continuo de los pacientes para evitar que el suicidio ocurra en personas vulnerables. [14] No se conoce ningún antídoto.
Estructura
Ziconotida es un péptido con el amino ácido secuencia H- Cys - Lys - Gly Lys-Gly- Ala -Lys-Cys Ser - Arg - Leu - Met - Tyr - Asp -Cys-Cys Thr -Gly- Ser Cys -Arg-Ser-Gly-Lys-Cys-NH 2 y contiene 3 enlaces disulfuro .
Patentes
El medicamento fue patentado por Neurex Corp., una empresa estadounidense comprada en 1998 por Élan Corporation, plc de Irlanda. Las patentes estadounidenses asignadas a Elan incluyen 5.859.186 , 5.795.864 5.770.690 , 5.587.454 y 5.587.454 .
Referencias
- ^ "Prialt solución para perfusión - Resumen de las características del producto (SmPC) - (eMC)" . Compendio de medicamentos electrónicos. Enero de 2017 . Consultado el 21 de abril de 2018 .
- ^ http://www.chninternational.com/cone_snail_venom_attacking_pain.htm
- ^ McIntosh M, Cruz LJ, Hunkapiller MW, Gray WR, Olivera BM (1982). "Aislamiento y estructura de una toxina peptídica del caracol marino Conus magus". Arco. Biochem. Biophys . 218 (1): 329–34. doi : 10.1016 / 0003-9861 (82) 90351-4 . PMID 7149738 .
- ^ "NIGMS - hallazgos, septiembre de 2002: secretos de los caracoles asesinos" . Consultado el 21 de diciembre de 2007 .
- ^ Miljanich GP (2004). "Ziconotida: bloqueador de los canales de calcio neuronal para el tratamiento del dolor crónico severo". Curr Med Chem . 11 (23): 3029–40. doi : 10.2174 / 0929867043363884 . PMID 15578997 .
- ^ a b McGivern JG (2007). "Ziconotide: una revisión de su farmacología y uso en el tratamiento del dolor" . Neuropsychiatr Dis Treat . 3 (1): 69–85. doi : 10.2147 / nedt.2007.3.1.69 . PMC 2654521 . PMID 19300539 .
- ^ "Medscape" . Consultado el 21 de diciembre de 2007 .
- ^ "Farmacéutico estadounidense" . Consultado el 21 de diciembre de 2007 .
- ^ Anand, Prachi (3 de agosto de 2015). "Entrega personalizada de ziconotida analgésica a través de un modelo de barrera hematoencefálica utilizando nanocontenedores virales" . Informes científicos . 5 : 12497. Código Bibliográfico : 2015NatSR ... 512497A . doi : 10.1038 / srep12497 . PMC 4522602 . PMID 26234920 .
- ^ Palca, Joe (3 de agosto de 2015). "El veneno de caracol produce un analgésico potente, pero administrar la droga es complicado" . NPR . Consultado el 5 de agosto de 2015 .
- ^ Prommer E (2006). "Ziconotide: una nueva opción para el dolor refractario" . Drogas hoy . 42 (6): 369–78. doi : 10.1358 / punto.2006.42.6.973534 . PMID 16845440 .
- ^ Klotz U (2006). "Ziconotide, un nuevo bloqueador de los canales de calcio específicos de neuronas para el tratamiento intratecal del dolor crónico severo, una breve revisión". Int J Clin Pharmacol Ther . 44 (10): 478–83. doi : 10.5414 / cpp44478 . PMID 17063978 .
- ^ prialt.com Archivado el 15 de marzo de 2006 en Wayback Machine.
- ^ Maier C, Gockel HH, Gruhn K, Krumova EK, Edel MA (octubre de 2010). "¿Mayor riesgo de suicidio bajo tratamiento con ziconotida intratecal? - Una advertencia". Dolor . 152 (1): 235–237. doi : 10.1016 / j.pain.2010.10.007 . PMID 21041028 . S2CID 33370759 .
enlaces externos
- "Ziconotida" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Número de ensayo clínico NCT00076544 para "Ensayo de eficacia y seguridad de la ziconotida en pacientes con dolor crónico severo" en ClinicalTrials.gov