4-aminobifenilo
El 4-aminobifenilo ( 4-APB ) es un compuesto orgánico con la fórmula C 6 H 5 C 6 H 4 NH 2 . Es un derivado amínico del bifenilo . Es un sólido incoloro, aunque las muestras envejecidas pueden aparecer coloreadas. El 4-aminobifenilo se usaba comúnmente en el pasado como un antioxidante de caucho y un intermedio para tintes. [5] La exposición a este aril - amina puede ocurrir a través del contacto con tintes químicos y de la inhalación de humo de cigarrillo. [6] Las investigaciones demostraron que el 4-aminobifenilo es responsable del cáncer de vejiga.en humanos y perros al dañar el ADN. [7] Debido a sus efectos cancerígenos , la producción comercial de 4-aminobifenilo cesó en los Estados Unidos en la década de 1950. [8]
Como otros derivados de la anilina , el 4-aminobifenilo es débilmente básico . Se prepara por reducción de 4-nitrobifenilo, que, junto con los derivados 2-nitro, se obtiene por nitración de bifenilo. [9] Se puede obtener otra reacción para sintetizar 4-aminobifenilo usando 4-azidobifenilo. Esto se puede hacer haciendo reaccionar 4-azidobifenilo con tetrayoduro de difósforo (P 2 I 4 ), que puede romper el enlace nitrógeno-nitrógeno. Esta reacción se realiza en benceno y posteriormente se agrega agua para promover la formación de amina.
El 4-aminobifenilo causa daño al ADN, que se cree que está mediado por la formación de aductos de ADN . En este proceso, el 4-aminobifenilo se oxida en el hígado dando el derivado N -hidroxi (4-aminobifenil- (NHOH)) por una isoenzima del citocromo P450 . Los productos finales de este metabolismo son iones de aril nitrenio que forman aductos de ADN. [10] Durante este proceso, también pueden producirse especies reactivas de oxígeno y provocar daños oxidativos en el ADN, que también pueden desempeñar un papel en la carcinogénesis. (El derivado N-hidroxi causa daño oxidativo en el ADN mejorado dramáticamente por NADH que conduce a la oxidación del 4-aminobifenilo a un radical hidronitróxido ). [10]Se encontró una correlación lineal entre los niveles de aductos y la aparición de tumores hepáticos en ratones hembra al comparar los aductos de ADN y la tumorigénesis .
Un mecanismo por el cual 4-ABP causa cáncer de vejiga es una mutación en el gen p53 , que se observa en entre el treinta y el sesenta por ciento de los casos de cáncer de vejiga. El gen p53 codifica las proteínas p53 supresoras de tumores. Una mutación en este gen puede conducir a la formación de tumores . Se conocen cinco puntos calientes de p53 para el cáncer de vejiga. Estos son tres sitios CpG que son puntos críticos comunes en varios cánceres humanos, que están en los codones 175, 248 y 273. Los otros dos codones son 280 y 285 no tienen sitios CpG. Estos sitios son puntos críticos únicos para la mutación en el cáncer de vejiga y otros cánceres del tracto urinario, cuya química aún no se comprende completamente. [11]
El citocromo P450 1A2 oxida el 4-aminobifenilo a N -hidroxi-4-aminobifenilo. Después de la O- acetilación, esta última puede formar aductos de ADN. Las reacciones de O- acetilación son catalizadas por NAT, N-acetiltransferasa ; y enzimas UDP-glucuronosiltransferasa (UGT). [12] Dos enzimas diferentes pueden catalizar esta reacción, NAT1 y NAT2 . Estas enzimas también pueden N -acetilar 4-aminobifenilo. Los productos N- acetilados son difíciles de oxidar y debido a esta acetilación se considera un paso de desintoxicación para las aminas aromáticas. [ cita requerida]
La glucuronidación también representa una vía metabólica importante para las aminas aromáticas cancerígenas. Cierta UGT humana cataliza la formación del N - glucurónido del 4-aminobifenilo. La glucuronidación da como resultado la inactivación y excreción, por lo que la N-glucuronidación también compite con la N-oxidación. Se propone que el 4-aminobifenilo inicia el cáncer de vejiga mediante un mecanismo que implica la N-oxidación hepática y la N-glucuronidación posterior. Se cree que el conjugado N-hidroxi aril amina N-glucurónido se excreta del hígado y se acumula en la vejiga.lumen. Los N-glucurónidos de 4-aminobifenilo y N-hidroxi-4-aminobifenilo pueden hidrolizarse por la orina ácida a sus arilaminas correspondientes, a su vez pueden ingresar al epitelio de la vejiga y sufrir un mayor metabolismo por peroxidación y / o O-acetilación para formar aductos de ADN. . [12]
