Ácido levomefólico
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Ácido levomefólico
5-Metiltetrahidrofolato.png
Nombres
Nombre IUPAC
Ácido (2 S ) -2- [[4 - [(2-Amino-5-metil-4-oxo-1,6,7,8-tetrahidropteridin-6-il) metilamino] benzoil] amino] pentanodioico
Otros nombres
( L -5-Me-THFA, L -5-Me-H 4 FA),
anión: L -5-metiltetrahidrofolato ( L -5-Me-THF, L -5-Me-H 4 F), L -metilfolato
Metafolina
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
ChemSpider
KEGG
Malla5-metiltetrahidrofolato
UNII
  • EnChI = 1S / C20H25N7O6 / c1-27-12 (9-23-16-15 (27) 18 (31) 26-20 (21) 25-16) 8-22-11-4-2-10 (3- 5-11) 17 (30) 24-13 (19 (32) 33) 6-7-14 (28) 29 / h2-5,12-13,22H, 6-9H2,1H3, (H, 24,30 ) (H, 28,29) (H, 32,33) (H4,21,23,25,26,31) / t12-, 13- / m0 / s1
    Clave: ZNOVTXRBGFNYRX-STQMWFEESA-N
  • EnChI = 1 / C20H25N7O6 / c1-27-12 (9-23-16-15 (27) 18 (31) 26-20 (21) 25-16) 8-22-11-4-2-10 (3- 5-11) 17 (30) 24-13 (19 (32) 33) 6-7-14 (28) 29 / h2-5,12-13,22H, 6-9H2,1H3, (H, 24,30 ) (H, 28,29) (H, 32,33) (H4,21,23,25,26,31) / t12-, 13- / m0 / s1
    Clave: ZNOVTXRBGFNYRX-STQMWFEEBP
  • CN1c2c ([nH] c (nc2 = O) N) NC [C @@ H] 1CNc3ccc (cc3) C (= O) N [C @@ H] (CCC (= O) O) C (= O) O
Propiedades
C 20 H 25 N 7 O 6
Masa molar459,463  g · mol −1
Farmacología
B03BB51 ( OMS )
oral, transdérmica, subcutánea
Estatus legal
  • EE . UU . : OTC
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Referencias de Infobox

El ácido levomefólico ( DCI ) (también conocido como L-5-MTHF , L- metilfolato y L -5-metiltetrahidrofolato y (6 S ) -5-metiltetrahidrofolato y (6 S ) -5-MTHF ) es la forma biológicamente activa primaria de folato utilizado a nivel celular para la reproducción del ADN , el ciclo de la cisteína y la regulación de la homocisteína . También es la forma que se encuentra en la circulación y se transporta a través de las membranas hacia los tejidos y a través de la barrera hematoencefálica . En la celda, el L-metilfolato se usa en elmetilación de homocisteína para formar metionina y tetrahidrofolato (THF). THF es el aceptor inmediato de una unidad de carbono para la síntesis de timidina -DNA, purinas (RNA y DNA) y metionina. La forma no metilada, el ácido fólico (vitamina B 9 ), es una forma sintética de folato y debe sufrir una reducción enzimática por la dihidrofolato reductasa (DHFR) para volverse biológicamente activa. [1]

Se sintetiza en las células absorbentes del intestino delgado a partir de folato dietético poliglutamilado. Es un derivado metilado del tetrahidrofolato.

El ácido levomefólico es generado por metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) a partir de 5,10-metilentetrahidrofolato (MTHF) y se usa para reciclar la homocisteína de nuevo a metionina por la metionina sintasa (MS). [2]

El L-metilfolato es soluble en agua y se excreta principalmente a través de los riñones. En un estudio de 21 sujetos con enfermedad de las arterias coronarias, los niveles plasmáticos máximos se alcanzaron en una a tres horas después de la administración oral o parenteral . Se encontró que las concentraciones máximas eran más de siete veces más altas que las del ácido fólico (129 ng / ml frente a 14,1 ng / ml). [3]

Metabolismo

Metabolismo de MTHFR: ciclo del folato, ciclo de la metionina, trans-sulfuración e hiperhomocisteinemia . 5-MTHF : 5-metiltetrahidrofolato; 5,10-metiltetrahidrofolato; BAX : proteína X asociada a Bcl-2; BHMT : betaína-homocisteína S-metiltransferasa; CBS : cistationina beta sintasa; CGL : cistationina gamma-liasa; DHF : dihidrofolato (vitamina B9); DMG : dimetilglicina; dTMP : monofosfato de timidina; DUMP : monofosfato de desoxiuridina; FAD + dicucleótido de flavina y adenina; FTHF : 10-formiltetrahidrofolato; milisegundo: metionina sintasa; MTHFR : metilentetrahidrofolato reductasa; SAH : S-adenosil-L-homocisteína; MISMO : S-adenosil-L-metionina; THF : tetrahidrofolato.

Usos médicos

Trastorno depresivo mayor

La investigación preliminar sugiere que el ácido levomefólico (L-metilfolato) tomado con un antidepresivo de primera línea [4] puede proporcionar un efecto antidepresivo adyuvante para las personas que no responden o tienen solo una respuesta terapéutica parcial a la medicación ISRS o IRSN , [5] [ 6] [7] [8] [9] [10] y podría ser un agente adyuvante más rentable que los antipsicóticos de segunda generación . [11]

Enfermedad cardiovascular y cáncer

Se ha propuesto el ácido levomefólico (y el ácido fólico a su vez) para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares [12] [13] y cánceres avanzados como el cáncer de mama y colorrectal . [14] Evita varios pasos metabólicos en el cuerpo y se une mejor a la timidilato sintasa con FdUMP , un metabolito del fármaco fluorouracilo .

Problemas de patentes

En marzo de 2012, Merck & Cie de Suiza , Pamlab LLC (fabricante de Metanx y Cerefolin , Neevo DHA y Deplin) y South Alabama Medical Science Foundation (SAMSF) (los demandantes) presentaron una demanda en el Tribunal de Distrito de los Estados Unidos por el Distrito Este de Texas contra cuatro acusados: Macoven Pharmaceuticals (propiedad de Pernix Therapeutics), Gnosis SpA de Italia, Gnosis USA y Gnosis Bioresearch Suiza. Los demandantes alegaron que los demandados infringieron varias de las patentes de los demandantes. [15] Los productos Macoven mencionados en la demanda son: "Vitaciric-B", "ALZ-NAC", "PNV DHA" y l-metilfolato cálcico (levomefolato cálcico).[dieciséis]

En septiembre de 2012, los mismos tres demandantes presentaron una queja solicitando que la Comisión de Comercio Internacional comenzara una investigación 19 USC  § 1337 de los mismos cuatro acusados. La denuncia afirma que el "Extrafolic-S" de Gnosis y los productos que se fabrican con él infringen tres de sus patentes: los Estados Unidos 5997915  , los Estados Unidos 6673381  y los Estados Unidos 7172778  . [17]

Formulaciones

El levomefolato de calcio, una sal de calcio del ácido levomefólico se vende bajo la marca Metafolin y se incorpora a Deplin . [18] levomefolato de magnesio es una sal de magnesio de ácido levomefólico, vendido bajo el nombre de marca Enlyte o Enlyte D . [19]

Ver también

  • 5,10-Metilentetrahidrofolato (5,10-CH 2
  • S-adenosilmetionina (SAMe)

Referencias

  1. ^ Pietrzik K, Bailey L, Shane B (agosto de 2010). "Ácido fólico y L-5-metiltetrahidrofolato: comparación de farmacocinética y farmacodinamia clínica". Farmacocinética clínica . 49 (8): 535–48. doi : 10.2165 / 11532990-000000000-00000 . PMID  20608755 . S2CID  12876272 .
  2. ^ "5-methyltetrahydrofolate - Compound Summary" , PubChem , NCBI , consultado el 25 de septiembre de 2012
  3. ^ http://intetlab.com/site/products/Cerefolin-NAC_package-insert_%204-26-10.pdf
  4. ^ Sussman, Norman (1 de marzo de 2009). "Selección de un antidepresivo de primera línea: nuevo análisis" . Psiquiatría primaria . 16 : 19-22.
  5. ^ Ginsberg LD, Oubre AY, Daoud YA (enero de 2011). "L-metilfolato más ISRS o IRSN del inicio del tratamiento en comparación con la monoterapia con ISRS o IRSN en un episodio depresivo mayor" . Innovaciones en neurociencia clínica . 8 (1): 19-28. PMC 3036555 . PMID 21311704 .  
  6. ^ Papakostas GI, Shelton RC, Zajecka JM, Etemad B, Rickels K, Clain A, et al. (Diciembre 2012). "L-metilfolato como terapia adyuvante para la depresión mayor resistente a los ISRS: resultados de dos ensayos aleatorios, doble ciego, secuenciales paralelos". La Revista Estadounidense de Psiquiatría . 169 (12): 1267–74. doi : 10.1176 / appi.ajp.2012.11071114 . PMID 23212058 . 
  7. ^ Shelton RC, Sloan Manning J, Barrentine LW, Tipa EV (2013). "Evaluación de los efectos del l-metilfolato en el manejo de la depresión: resultados de un ensayo de experiencia del paciente en el mundo real" . El compañero de atención primaria para los trastornos del SNC . 15 (4). doi : 10.4088 / PCC.13m01520 . PMC 3869616 . PMID 24392264 .  
  8. ^ Papakostas GI, Shelton RC, Zajecka JM, Bottiglieri T, Roffman J, Cassiello C, et al. (Agosto de 2014). "Efecto del adyuvante L-metilfolato 15 mg entre respondedores inadecuados a los ISRS en pacientes deprimidos que fueron estratificados por niveles de biomarcadores y genotipo: resultados de un ensayo clínico aleatorizado". La Revista de Psiquiatría Clínica . 75 (8): 855–63. doi : 10.4088 / jcp.13m08947 . PMID 24813065 . 
  9. ^ Shelton RC, Pencina MJ, Barrentine LW, Ruiz JA, Fava M, Zajecka JM, Papakostas GI (diciembre de 2015). "Asociación de la obesidad y los niveles de marcadores inflamatorios en el resultado del tratamiento: resultados de un estudio aleatorio doble ciego de calcio L-metilfolato adyuvante en pacientes con TDM que no responden adecuadamente a los ISRS". La Revista de Psiquiatría Clínica . 76 (12): 1635–41. doi : 10.4088 / jcp.14m09587 . PMID 26613389 . 
  10. ^ Zajecka JM, Fava M, Shelton RC, Barrentine LW, Young P, Papakostas GI (mayo de 2016). "Eficacia, seguridad y tolerabilidad a largo plazo de 15 mg de L-metilfolato cálcico como terapia adyuvante con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: un estudio abierto de 12 meses después de un estudio agudo controlado con placebo" . La Revista de Psiquiatría Clínica . 77 (5): 654–60. doi : 10.4088 / jcp.15m10181 . PMID 27035404 . 
  11. ^ Wade RL, Kindermann SL, Hou Q, Thase ME (enero de 2014). "Evaluación comparativa de las medidas de adherencia y el uso de recursos en pacientes con depresión tratados con ISRS / IRSN que utilizan antipsicóticos de segunda generación o L-metilfolato como terapia adyuvante" . Revista de farmacia de atención administrada . 20 (1): 76–85. doi : 10.18553 / jmcp.2014.20.1.76 . PMID 24372461 . 
  12. ^ Willems FF, Boers GH, Blom HJ, Aengevaeren WR, Verheugt FW (marzo de 2004). "Estudio farmacocinético sobre la utilización de 5-metiltetrahidrofolato y ácido fólico en pacientes con enfermedad arterial coronaria" . Revista británica de farmacología . Nature Publishing Group. 141 (5): 825-30. doi : 10.1038 / sj.bjp.0705446 . PMC 1574248 . PMID 14769778 .  
  13. ^ Fohr IP, Prinz-Langenohl R, Brönstrup A, Bohlmann AM, Nau H, Berthold HK, Pietrzik K (febrero de 2002). "El genotipo de la 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa determina el efecto reductor de la homocisteína plasmática de la suplementación con 5-metiltetrahidrofolato o ácido fólico en mujeres jóvenes sanas" . La Revista Estadounidense de Nutrición Clínica . Sociedad Estadounidense de Nutrición Clínica. 75 (2): 275–82. doi : 10.1093 / ajcn / 75.2.275 . PMID 11815318 . 
  14. ^ Ströhle A, Wolters M, Hahn A (junio de 2005). "Prevención del cáncer de ácido fólico y colorrectal: mecanismos moleculares y evidencia epidemiológica (revisión)". Revista Internacional de Oncología . 26 (6): 1449–64. doi : 10.3892 / ijo.26.6.1449 . PMID 15870856 . 
  15. ^ Las seis patentes mencionadas fueron US 5997915  , US 6011040  , US 6254904  , US 6673381  , US 7674490  y US 7172778  .
  16. ^ "Subsidiaria de Pernix Therapeutics 'Macoven Pharmaceuticals, LLC nombrada en la demanda por Merck, Pamlab, LLC y otros por presunto" . Bloomberg . 6 de marzo de 2012 . Consultado el 1 de octubre de 2012 .
  17. ^ Schweibenz EW (10 de septiembre de 2012). "SAMSF, Merck y Pamlab presentan una nueva queja 337 relativa a ciertos productos nutracéuticos de folato reducido e ingredientes crudos de L-metilfolato utilizados en ellos" . Oblon, Spivak, McClelland, Maier & Neustadt, LLP . Archivado desde el original el 1 de octubre de 2012.
  18. ^ Lakely S. "RPH" . L-metilfolato . Consultado el 12 de enero de 2012 .
  19. ^ "Enlyte" . l-metilfolato . Consultado el 14 de septiembre de 2017 .

enlaces externos

  • L-5-METILTETRAHIDROFOLATO DE CALCIO (L-5-MTHF-Ca)
  • Brockton NT (octubre de 2006). "Agotamiento localizado: la clave para el riesgo de cáncer colorrectal mediado por el genotipo MTHFR y folato?". Causas y control del cáncer . 17 (8): 1005–16. doi : 10.1007 / s10552-006-0051-5 . PMID  16933051 . S2CID  20394873 .
  • Stahl SM (octubre de 2007). "Terapias novedosas para la depresión: L-metilfolato como modulador de trimonoamina y agente aumentador de antidepresivos". Espectros del SNC . 12 (10): 739–44. doi : 10.1017 / S1092852900015418 . PMID  17934378 .
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