El ácido 5-oxo-eicosatetraenoico (es decir, 5-oxo-6 E , 8 Z , 11 Z , 14 Z -ácido eicosatetraenoico; también denominado 5-oxo-ETE y 5-oxoETE ) es un metabolito eicosanoide no clásico del ácido araquidónico y la mayoría potente miembro de origen natural de la familia 5-HETE de agentes de señalización celular . Al igual que otros agentes de señalización celular, la 5-oxo-ETE es producida por una célula y luego se retroalimenta para estimular su célula madre (ver Señalización autocrina ) y / o sale de esta célula para estimular las células cercanas (ver Señalización paracrina).). El 5-Oxo-ETE puede estimular varios tipos de células, particularmente los leucocitos humanos, pero posee su mayor potencia y poder para estimular el tipo de leucocitos eosinófilos humanos . Por lo tanto, se sugiere que se forme durante y sea un contribuyente importante a la formación y progresión de reacciones alérgicas basadas en eosinófilos; [1] [2] también se sugiere que 5-oxo-ETE contribuye al desarrollo de inflamación , crecimiento de células cancerosas y otros eventos patológicos y fisiológicos. [1] [3]
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido Ácido (6 E , 8 Z , 11 Z , 14 Z ) -5-oxoicosa-6,8,11,14-tetraenoico | |
Otros nombres
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Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
KEGG | |
PubChem CID | |
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Propiedades | |
C 20 H 30 O 3 | |
Masa molar | 318,457 g · mol −1 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
Referencias de Infobox | |
Bioquímica y producción
En el medio más común para su producción, las células producen 5-oxo-ETE en una vía de cuatro pasos que implica la activación inducida por estímulos de la siguiente vía: a) la liberación de ácido araquidónico (es decir, 5Z, 8Z, 11Z, 14Z- ácido eicosatetraenoico) de sus sitios de almacenamiento en fosfolípidos de membrana debido a la activación de las enzimas fosfolipasa A2 ; b) oxigenación de este ácido araquidónico mediante araquidonato 5-lipoxigenasa activada (ALOX5) para formar ácido 5 ( S ) -hidroperoxi-6 E , 8 Z , 11 Z , 14 Z -eicosatetraenoico (5 ( S ) -HpETE); c) reducción de este 5 ( S ) -HpETE mediante peroxidasas celulares ubicuas para formar ácido 5 ( S ) -hidroxi-6 E , 8 Z , 11 Z , 14 Z -eicosatetraenoico (5 ( S ) -HETE); y ( d ) la oxidación de 5 ( S ) -HETE por un microsoma -bound nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP + ) dependiente de deshidrogenasa enzima viz., ( 5-Hydroxyeicosanoid deshidrogenasa o 5-HEDH) para formar 5-oxo-ETE : [1]
El 5-HEDH tiene poca o ninguna capacidad para metabolizar el estereoisómero R de 5 ( S ) -HETE, es decir, 5 ( R ) -HETE, a 5-oxo-ETE. Además, actúa de forma totalmente reversible, convirtiendo fácilmente el 5-oxo-ETE en 5 ( S ) -HETE. Dado que las células suelen mantener niveles muy altos de NADPH en comparación con sus niveles de NADP + , generalmente tienen poca o ninguna capacidad para convertir 5 ( S ) -HEE en 5-oxo-ETE, y cuando se enfrentan con 5-oxo-ETE lo metabolizan rápidamente. a 5 ( S ) -HETE. [1] Sin embargo, las células que experimentan envejecimiento, senescencia, apoptosis , estrés oxidativo u otras condiciones que elevan sus niveles de especies reactivas de oxígeno (por ejemplo , anión superóxido , radicales de oxígeno y peróxidos ) ya sea fisiológicamente (por ejemplo, fagocitos humanos que engullen bacterias) o patológicamente ( por ejemplo , linfocitos B estimulados por oxidación ) consumen NADP + , tienen bajas proporciones de NADPH / NADP + y, por lo tanto, convierten fácilmente 5 ( S ) -HETE en 5-oxo-ETE. [1] Por lo tanto, muchas afecciones patológicas que involucran estrés oxidativo, como ocurre en los cánceres de rápido crecimiento, pueden ser importantes promotores de la acumulación de 5-oxo-ETE in vivo.
El 5-Oxo-ETE también se puede producir a partir de 5 ( S ) -HpETE (y posiblemente 5 ( R ) -HpEPE) por la acción de las enzimas del citocromo P450 (CYP) como CYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1 y CYP2S1 . [4] de 5 ( S ) -HETE (y probablemente 5 ( R ) -HETE) por el ataque no enzimático con hemo o varios otros agentes deshidratantes; [1] También puede formarse mediante la conversión de 5- ( S ) -HpETE o 5 ( R ) -HpETE en 5-oxo-ETE debido a la acción de una proteína citosólica de macrófagos de ratón de 50-60 kilodaltons . [5] La contribución de las últimas tres vías a la producción fisiológica de 5-oxo-ETE no se ha evaluado completamente.
Un isómero del ácido 5-oxo-ETE, 5-oxo- (7 E , 9 E , 11 Z , 14 Z ) -eicosatetraenoico, se forma no enzimáticamente como un subproducto de las hidrolizaciones del metabolito 5-lipooxgenasa, Leucotrieno A4 . Este subproducto se diferencia del 5-oxo-ETE no solo en la posición y geometría de sus dobles límites, sino también en su actividad: estimula los neutrófilos humanos aparentemente actuando sobre uno o más receptores LTB4 en lugar de OXER1. [1] [6]
Fuentes de tejidos
Producción celular
Se han encontrado y / o sugerido que los neutrófilos , monocitos , eosinófilos , linfocitos B , células dendríticas , plaquetas , células epiteliales de las vías respiratorias y células del músculo liso, células endoteliales vasculares y queratinocitos de la piel humanos producen y / o se ha sugerido que producen 5-oxo-ETE a partir de 5 endógenos o exógenos. -HETE, particularmente en condiciones de estrés oxidativo; Asimismo, se ha demostrado que las líneas celulares derivadas de cánceres humanos como los de mama, próstata, pulmón, colon y varios tipos de leucemia son productoras de 5-oxo-ETE. [3]
Producción transcelular
Las células de un tipo pueden liberar el 5 ( S ) -HETE que producen a las células cercanas de un segundo tipo que luego oxidan el 5 ( S ) -HETE a 5-oxo-ETE. Esta producción transcelular generalmente involucra la variedad limitada de tipos de células que expresan 5-lipoxigenasa activa, carecen de actividad HEDH debido a sus altos niveles de NADPH en comparación con los niveles de NADP + y, por lo tanto, acumulan 5 ( S ) -HETE, no 5-oxo-ETE , tras la estimulación. Este 5 ( S ) -ETE puede salir de estas células, entrar en varios tipos de células que poseen actividad 5-HEDH junto con niveles más bajos de NADPH a NADP + y, por lo tanto, convertirse en 5-oxo-ETE. La producción transcelular de 5-oxo-eicosatetraenoatos se ha demostrado in vitro con neutrófilos humanos como células productoras de 5 ( S ) -HETE y células de cáncer de próstata PC-3 humano, plaquetas y células dendríticas derivadas de monocitos como células oxidantes. [3] [7] Se teoriza que este metabolismo transcelular ocurre in vivo y proporciona un mecanismo para controlar la producción de 5-oxo-ETE al permitir que ocurra o aumente en los sitios donde las células que contienen 5-lipoxigenasa se congregan con tipos de células que poseen 5-HEDH y relaciones favorables NADPH / NADP + ; tales sitios, se teoriza, podrían incluir los que involucran alergia, inflamación, estrés oxidativo y cánceres de rápido crecimiento. [1] [3]
Metabolismo
Como se indicó en la sección anterior, 5-oxo-ETE se convierte fácilmente en 5 ( S ) -HETE por 5-HEDH en células que contienen proporciones de NADPH / NADP + muy bajas. Los neutrófilos humanos , una célula modelo importante para investigar la producción de 5-oxo-ETE, absorben 5-oxo-ETE y lo reducen a 5 ( S ) -HETE; también forman cantidades apreciables de 5 ( S ), 20-dihidroxi-ETE y pequeñas cantidades de 5-oxo, 20-hidroxi-ETE probablemente por la acción de la enzima ω-hidroxilasa citocromo P450 , CYP453A sobre 5 ( S ) -HETE y 5-oxo-ETE, respectivamente. [3] [8] Las células también incorporan el producto 5 ( S ) -HETE de 5-oxo-ETE pero poco o nada de 5-oxo-ETE en sí mismo como un éster en varios conjuntos de fosfolípidos y glicerolípidos ; sin embargo, las membranas plasmáticas de neutrófilos aislados , que carecen de una actividad apreciable de 5-HEDH, esterifican 5-oxo-ETE en estos conjuntos de lípidos. [1] [8]
Varias otras vías pueden metabolizar el 5-oxo-ETE. Primero, los eosinófilos humanos usan Araquidonato 15-lipoxigenasa -1 (o posiblemente Araquidonato 15-lipoxigenasa-2 para metabolizar 5-oxo-ETE a 5-oxo-15- ( S ) -hidroperoxi-ETE que se reduce rápidamente a 5-oxo- 15 ( S ) -hidroxi-ETE; 5-oxo-15 ( S ) -hidroxil-ETE es aproximadamente un tercio más potente que 5-oxo-ETE en células estimulantes. [1] [3] En segundo lugar, las plaquetas humanas usan 12 -lipoxigenasa para metabolizar 5-oxo-ETE a 5-oxo-12 ( S ) -hidroperxi-eicosatetraenoato que se convierte rápidamente en 5-oxo-12 ( S ) -hidroxi-eicosatetraenoato (5-oxo-12) S ) -hidroxi -ETE); 5-oxo-12 ( S ) -hidroxil-ETE es un antagonista débil de 5-oxo-ETE. [3] En tercer lugar, los macrófagos de ratón usan a) una enzima del citocromo P450 para metabolizar el 5-oxo-ETE a 5-oxo-18-hidroxi-ETE (5-oxo-18-HETE) que es atacado por un 5-ceto- reductasa (posiblemente 5-HEDH) para formar ácido 5,18-dihidroxi-eicosatetraenoico (5,18-diHETE) o por una Δ6-reductasa para formar ácido 5-oxo-18-hidroxi-eicosatrienoico (5-oxo-18-HETrE ) que luego se reduce mediante una 5-ceto-reductasa (posiblemente 5-HEDH) a ácido 5,18-dihidroxi-eicosatetrienoico (5,18-diHETrE); b) una enzima del citocromo P450 convierte 5-oxo-ETE en ácido 5-oxo-19-hidroxi-eicosatetraenoico (5-oxo-19-HETE) que luego se reduce por una ceto reductasa (posiblemente 5-HEDH) a 5, Ácido 19-dihidroxi-eicosatetraenoico (5,19-diHETE) o por una Δ6 reductasa a ácido 5-oxo-19-hidroxi-eicosatrienoico (5-oxo-19-HETrE); [9] o c) leucotrieno C4 sintasa para metabolizar 5-oxo-ETE a 5-oxo-7-glutationilo-8,11,14-eicosatrienoico ácido (FOG7). FOG7 simula células mediante un mecanismo diferente al 5-oxo-ETE; no se ha informado de la actividad biológica de los otros metabolitos derivados del ratón. [10] [11]
Mecanismo de acción
El receptor OXER1
Los estudios en neutrófilos humanos detectaron por primera vez un sitio localizado en la membrana plasmática que se unía de manera reversible a 5-oxo-ETE y tenía los atributos de un receptor acoplado a proteína G ligado a la subunidad alfa Gi basado en la capacidad de 5-oxo-ETE para activar esta clase. de proteínas de membrana G por un mecanismo sensible a la toxina pertussis . [3] [8] Posteriormente, este receptor fue clonado por varios grupos que lo denominaron receptor oxoeicosanoide 1 (OXER1), OXE, OXE-R, hGPCR48, HGPCR48 o R527 (su gen se denomina OXE1 o OXER1 ), y encontraron se acopló y activó el complejo de proteína G compuesto por la subunidad alfa Gi (Gαi) y el complejo G beta-gamma (Gβγ). [1] [3] [12] Cuando se une a 5-oxo-ETE, el OXER1 activa este complejo de proteína G para que se disocie en sus componentes Gαi y Gβγ; Gβγ disociado es responsable de activar muchas de las vías de señal que conducen a las respuestas funcionales celulares provocadas por 5-oxo-ETE. [13] Estas vías de señalización incluyen aquellas que provocan aumentos en los niveles de iones calcio , así como otras que activan MAPK / ERK , proteína quinasas activadas por mitógeno p38 , fosfolipasa A2 citosólica , PI3K / Akt , proteína quinasa C beta (PKCβ) y / o (PKCε). [1] [3] [12] [14] La mayoría de las acciones del 5-oxo-ETE aparecen mediadas por OXER1; sin embargo, algunas de sus acciones estimulantes de células parecen ser independientes de OXER1, como se indica en la siguiente sección. Otros compuestos también pueden estimular las células a través de OXER1. Muchos de estos compuestos difieren ligeramente de 5-oxo-ETE en estructura por la sustitución de un átomo por un átomo de un elemento diferente, por la pérdida de uno o más átomos y / o por la presencia de un grupo funcional que no se encuentra en 5-oxo-ETE. Estos compuestos se denominan análogos de 5-oxo-ETE o miembros de la familia de agonistas 5-oxo-ETE. El 5-HETE y el ácido 5-hidroxi-15 (S) -hidroxieicosatetraenoico son ejemplos de tales análogos. El 5-Oxo-ETE y muchos de sus análogos son producidos por células humanas, otras células de mamíferos como las de gatos y zarigüeyas, y las células de varias especies de peces. [2] [3] Con base en la presencia de su ARNm , se supone que el receptor OXER1 está altamente expresado en eosinófilos , neutrófilos, bazo, pulmón, hígado y riñón humanos y en niveles más bajos en basófilos, monocitos y macrófagos pulmonares humanos , y varias líneas celulares de cáncer humano y una línea celular derivada de la corteza suprarrenal humana ; sin embargo, las células de ratones y ratas parecen carecer de un OXER1 claro. [1]
Otros receptores de GPCR
Las células MA-10 de ratón responden a 5-oxo-ETE pero carecen de OXER1. Se ha sugerido que las respuestas de estas células a 5-oxo-ETE están mediadas por un ortólogo de OXER1, receptor 1 de niacina de ratón , Niacr1, que es un receptor de niacina acoplado a proteína G o, alternativamente, por uno o más de la familia del ácido hidroxicarboxílico (HCA) de ratón de los receptores acoplados a proteína G, HCA1 ( GPR81 ), HCA2 ( GPR109A ) y HCA3 ( GPR109B ), que son receptores acoplados a proteína G para ácidos grasos. [3] [15]
PPARγ
El 5-Oxo-ETE y el 5-oxo-15 ( S ) -hidroxi-ETE, pero no los miembros 5-hidroxi de la familia 5-HETE, como el 5- ( S ) -HETE , activan el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPARγ). Esta activación no procede a través de OXER1; más bien, implica la unión directa del oxo análogo a PPARγ, siendo 5-oxo-15- ( S ) -hidroxi-ETE más potente que 5-oxo-ETE en la unión y activación de PPARγ. [16] La activación del receptor OXER1 y PPARγ por los análogos oxo puede tener efectos opuestos sobre la función celular. Por ejemplo, OXER1 unido a 5-oxo-ETE estimula mientras que PPARγ unido a 5-oxo-ETE inhibe la proliferación de varios tipos de líneas celulares de cáncer humano; Esto da como resultado que 5-oxo-ETE y 5-oxo-15- ( S ) -HETE tengan una potencia considerablemente menor que la anticipada para estimular la proliferación de estas células cancerosas en relación con la potencia de 5- ( S ) -HETE, una relación no cercana siguiendo las potencias de estos tres compuestos en la activación de OXER1. [3] [16]
Otros mecanismos
El 5-Oxo-ETE relaja los bronquios humanos precontraídos mediante un mecanismo que no parece involucrar a OXER1 pero que por lo demás no está definido. [3] [17]
Células diana
Células inflamatorias
5-Oxo-ETE es un potente estimulador y / o potenciador in vitro de la quimiotaxis (es decir, migración direccional) y, dependiendo del tipo de célula, varias otras respuestas como desgranulación (es decir, liberación de enzimas unidas a gránulos), metabolismo oxidativo (es decir, generación de especies reactivas de oxígeno ) y producción de mediadores como varios metabolitos del ácido araquidónico y factor activador de plaquetas en eosinófilos, basófilos , neutrófilos y monocitos humanos . [3] [18] Además, la inyección de 5-oxo-ETE en la piel de los seres humanos provoca la acumulación local de células sanguíneas circulantes, en particular eosinófilos, pero también, en menor grado, neutrófilos y macrófagos derivados de monocitos . [19] La actividad de 5-oxo-ETE en los dos tipos de células que se sabe que están involucradas en la inflamación basada en alergias, eosinófilos y basófilos, sugiere que puede estar involucrado en la promoción de reacciones alérgicas posiblemente atrayendo a través de la quimiotaxis estas células a sitios nacientes. de alergia y / o mediante la estimulación de estas células para que liberen enzimas unidas a gránulos, especies reactivas de oxígeno u otros promotores de reacciones alérgicas. [3] [12] La actividad de 5-Oxo-ETE en células humanas implicadas en enfermedades inflamatorias no alérgicas, es decir, neutrófilos y monocitos, así como su capacidad para atraer estos tipos de células a la piel de los seres humanos, sugiere que el 5-oxo- ETE también puede estar involucrado en la amplia categoría de enfermedades inflamatorias no alérgicas, incluidas las que involucran la defensa del huésped contra patógenos. [12]
Células del músculo liso de las vías respiratorias del pulmón
El 5-Oxo-ETE contrae el músculo liso y los bronquios cultivados en órganos aislados de cobayas pero relaja los bronquios aislados del pulmón humano; la relajación de los bronquios humanos causada por 5-oxo-ETE puede no involucrar a su OXER1. [3] [20] Estos resultados sugieren que el 5-oxo-ETE no está directamente involucrado en la broncoconstricción que ocurre en las reacciones alérgicas de asma basadas en eosinófilos en humanos.
Células cancerígenas
5-Oxo-ETE (u otro miembro de la familia 5-HETE) estimula el crecimiento y / o supervivencia de líneas celulares humanas derivadas de cánceres de próstata, mama, pulmón, ovario, colon y páncreas [1] [3] [16] [21] Estos estudios preclínicos sugieren que el 5-oxo-ETE (u otro miembro de la familia del 5-HETE) puede contribuir a la progresión de los cánceres citados en humanos.
Células esteroidogénicas
El 5-oxo-ETE estimula las células adrenocorticales H295R humanas para aumentar la transcripción del ARN mensajero de la proteína reguladora aguda esteroidogénica y producir aldosterona y progesterona por una vía aparentemente dependiente de OXER1. [15]
Otros tipos de células
5-Oxo-ETE induce una reducción de volumen isotónico en las células epiteliales de la cripta intestinal de cobaya. [22]
Interacción con otros estímulos
El 5-Oxo-ETE y otro posible mediador de las reacciones alérgicas humanas, el factor activador de plaquetas , actúan en sinergia para estimular los eosinófilos y neutrófilos humanos: los agentes combinados provocan respuestas que son mayores que la simple suma de sus acciones individuales y lo hacen a una velocidad relativa bajo. [23] [24] El 5-Oxo-ETE también aumenta en gran medida las potencias del componente del complemento 5a , LTB4 y FMLP para estimular la desgranulación de los eosinófilos humanos y su actividad desgranuladora aumenta considerablemente al pretratar los eosinófilos humanos con el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o neutrófilos humanos con la última citoquina o con factor estimulante de colonias de granulocitos , factor de necrosis tumoral α o varios nucleótidos, incluido ATP . [23] [24] [25] [26] El pretratamiento de eosinófilos con interleucina 5 (un mediador clave en la activación de eosinófilos) también aumenta su respuesta quimiotáctica in vitro al 5-oxo-ETE. [27] El 5-Oxo-ETE también actúa en sinergia con dos quimiocinas , CCL2 y CCL8 , para estimular la quimiotaxis de monocitos. [18] Las interacciones de 5-oxo-ETE con estos mediadores de la alergia (p. Ej., Factor activador de plaquetas, interleucina 5) en los eosinófilos sugieren además que desempeña un papel en las enfermedades alérgicas, mientras que sus interacciones con mediadores de reacciones inflamatorias (p. Ej., Necrosis tumoral) factor α, los factores estimulantes de colonias y las dos quimiocinas CCL) en neutrófilos y monocitos sugieren además que desempeña un papel en las respuestas inflamatorias y los mecanismos de defensa del huésped.
Significación clínica
Esencialmente, todos los estudios sobre las actividades y las células diana de 5-oxo-ETE, similares a los de otros miembros de la familia de agonistas 5 ( S ) -HETE, se clasifican mejor como estudios de desarrollo preclínico : aún no se han determinado ser importante en la fisiopatología humana. Se necesitan estudios de traducción para saber si los estudios preclínicos que implican a 5-Oxo-ETE y otros miembros de la familia 5 ( S ) -HETE en enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, cáncer, producción de esteroides, remodelación ósea, parto y otros eventos fisiopatológicos, como se describe aquí y en la página 5-HETE , son relevantes para los seres humanos y, por lo tanto, tienen importancia clínica.
Posible participación en la alergia
La importancia clínica de 5-oxo-ETE se ha estudiado con mayor frecuencia como posible mediador de reacciones alérgicas basadas en eosinófilos. Cuando se administra como inyección intradérmica , provoca la infiltración de eosinófilos en el lugar de la inyección en los monos. En humanos, induce la infiltración de eosinófilos que se acompaña de niveles significativos de infiltraciones de neutrófilos y macrófagos. Estas inyecciones de 5-oxo-ETE provocaron un infiltrado de eosinófilos significativamente mayor en los asmáticos en comparación con los humanos sanos. Los estudios en monos rhesus que fueron sensibilizados a un alérgeno, mostraron que la inyección intradérmica del alérgeno original provocó una acumulación localizada de eosinófilos; esta infiltración se bloqueó en ~ 50% en animales pretratados con un antagonista del receptor OXER1 tomado por vía oral. Este mismo antagonista del receptor también bloqueó la infiltración de eosinófilos en el pulmón en monos rhesus que fueron sensibilizados y luego desafiados con el alérgeno original. Se han detectado niveles elevados de 5-oxo-ETE en el condensado del aliento exhalado de seres humanos que desarrollaron una respuesta de broncoconstricción similar al asma a la inhalación del alérgeno de los ácaros del polvo doméstico : los niveles de estos aumentos fueron más altos en las personas que desarrollaron una enfermedad tardía más grave. respuesta asmática . De manera similar, se han detectado niveles aumentados de 5-oxo-ETE en el líquido de lavado broncoalveolar después de la inhalación de alérgenos de ácaros del polvo doméstico en ratones sensibilizados con ácaros del polvo doméstico. Finalmente, las células epiteliales obtenidas de los pólipos nasales de humanos producen 5-oxo-ETE y, cuando se aplica a cultivos de tejido de pólipos nasales, el 5-oxo-ETE estimula la producción de proteína catiónica eosinófila , una proteína asociada con la inflamación basada en eosinófilos. y asma. Estos resultados indican que: 1) el 5-oxo-ETE provoca reacciones cutáneas de tipo alérgico basadas en los eosinófilos; 2) sus acciones, al menos en monos, implican estimular el OXER1; 3) 5-oxo-ETE (o un análogo de 5-oxo-ETE de acción similar) puede contribuir a reacciones alérgicas en la piel humana (por ejemplo, dermatitis atópica ), pulmón (por ejemplo, asma) y nasal (por ejemplo, rinitis alérgica ); y 4) Los antagonistas de OXER1 pueden ser útiles en el tratamiento de estas reacciones cutáneas, pulmonares y, posiblemente, nasales en humanos. [28]
Ver también
- ALOX15
- 5-hidroxieicosanoide deshidrogenasa
- 5-HETE
- OXER1
Referencias
- ^ a b c d e f g h i j k l m n Powell WS, Rokach J (abril de 2015). "Biosíntesis, efectos biológicos y receptores de ácidos hidroxieicosatetraenoicos (HETEs) y ácidos oxoeicosatetraenoicos (oxo-ETEs) derivados del ácido araquidónico" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1851 (4): 340–55. doi : 10.1016 / j.bbalip.2014.10.008 . PMC 5710736 . PMID 25449650 .
- ^ a b Cossette C, Gravel S, Reddy CN, Gore V, Chourey S, Ye Q, Snyder NW, Mesaros CA, Blair IA, Lavoie JP, Reinero CR, Rokach J, Powell WS (agosto de 2015). "Biosíntesis y acciones del ácido 5-oxoeicosatetraenoico (5-oxo-ETE) sobre granulocitos felinos" . Farmacología bioquímica . 96 (3): 247–55. doi : 10.1016 / j.bcp.2015.05.009 . PMC 4830392 . PMID 26032638 .
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r Powell WS, Rokach J (octubre de 2013). "El quimioatrayente de eosinófilos 5-oxo-ETE y el receptor OXE" . Progreso en la investigación de lípidos . 52 (4): 651–65. doi : 10.1016 / j.plipres.2013.09.001 . PMC 5710732 . PMID 24056189 .
- ^ Bui P, Imaizumi S, Beedanagari SR, Reddy ST, Hankinson O (febrero de 2011). "El CYP2S1 humano metaboliza los eicosanoides derivados de la ciclooxigenasa y la lipoxigenasa" . Metabolismo y disposición de fármacos . 39 (2): 180–90. doi : 10.1124 / dmd.110.035121 . PMC 3033693 . PMID 21068195 .
- ^ Zarini S, Murphy RC (marzo de 2003). "Biosíntesis del ácido 5-oxo-6,8,11,14-eicosatetraenoico a partir del ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico en el macrófago murino" . La revista de química biológica . 278 (13): 11190–6. doi : 10.1074 / jbc.M208496200 . PMID 12547823 .
- ^ Falgueyret J, Riendeau D (febrero de 2000). "Ácido 5-oxo-eicosatetraenoico derivado de LTA (4): formación dependiente del pH e interacción con el receptor LTB (4) de leucocitos polimorfonucleares humanos". Biochimica et Biophysica Acta . 1484 (1): 51–8. doi : 10.1016 / s1388-1981 (99) 00198-5 . PMID 10685030 .
- ^ Zimpfer U, Dichmann S, Termeer CC, Simon JC, Schröder JM, Norgauer J (noviembre de 2000). "Las células dendríticas humanas son una fuente fisiológica del metabolito quimiotáctico del ácido araquidónico, ácido 5-oxo-eicosatetraenoico". Investigación de la inflamación . 49 (11): 633–8. doi : 10.1007 / s000110050641 . PMID 11131304 . S2CID 21430700 .
- ^ a b c O'Flaherty JT, Taylor JS, Thomas MJ (diciembre de 1998). "Receptores de la clase 5-oxo de eicosanoides en neutrófilos" . La revista de química biológica . 273 (49): 32535–41. doi : 10.1074 / jbc.273.49.32535 . PMID 9829988 .
- ^ Hevko JM, Bowers RC, Murphy RC (febrero de 2001). "Síntesis del ácido 5-oxo-6,8,11,14-eicosatetraenoico e identificación de nuevos metabolitos oxidados por omega en el macrófago de ratón". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 296 (2): 293-305. PMID 11160610 .
- ^ Murphy RC, Zarini S (2002). "Aductos de glutatión de oxieicosanoides". Prostaglandinas Otro Lipid Mediat . 68–69: 471–82. doi : 10.1016 / s0090-6980 (02) 00049-7 . PMID 12432937 .
- ^ Hevko JM, Bowers RC, Murphy RC (febrero de 2001). "Síntesis del ácido 5-oxo-6,8,11,14-eicosatetraenoico e identificación de nuevos metabolitos oxidados por omega en el macrófago de ratón". J Pharmacol Exp Ther . 296 (2): 293-305. PMID 11160610 .
- ^ a b c d Brink C, Dahlén SE, Drazen J, Evans JF, Hay DW, Rovati GE, Serhan CN, Shimizu T, Yokomizo T (marzo de 2004). "Unión Internacional de Farmacología XLIV. Nomenclatura del receptor de oxoeicosanoides". Revisiones farmacológicas . 56 (1): 149–57. doi : 10.1124 / pr.56.1.4 . PMID 15001665 . S2CID 7229884 .W
- ^ Konya V, Blättermann S, Jandl K, Platzer W, Ottersbach PA, Marsche G, Gütschow M, Kostenis E, Heinemann A (mayo de 2014). "Un antagonista de OXE-R no Gαi sesgado demuestra que la subunidad de la proteína Gαi no está directamente involucrada en la activación de neutrófilos, eosinófilos y monocitos por 5-oxo-ETE" . Revista de inmunología . 192 (10): 4774–82. doi : 10.4049 / jimmunol.1302013 . PMID 24733850 .
- ^ Rossi, AG; O'Flaherty, JT (1991). "Bioacciones del 5-hidroxiicosatetraenoato y su interacción con el factor activador de plaquetas". Lípidos . 26 (12): 1184–8. doi : 10.1007 / bf02536528 . PMID 1668115 . S2CID 3964822 .
- ^ a b Cooke M, Di Cónsoli H, Maloberti P, Cornejo Maciel F (mayo de 2013). "Expresión y función del receptor OXE, un receptor eicosanoide, en células esteroidogénicas". Endocrinología molecular y celular . 371 (1–2): 71–8. doi : 10.1016 / j.mce.2012.11.003 . PMID 23159987 . S2CID 8520991 .
- ^ a b c O'Flaherty JT, Rogers LC, Paumi CM, Hantgan RR, Thomas LR, Clay CE, High K, Chen YQ, Willingham MC, Smitherman PK, Kute TE, Rao A, Cramer SD, Morrow CS (octubre de 2005). "Análogos de 5-Oxo-ETE y la proliferación de células cancerosas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1736 (3): 228–36. doi : 10.1016 / j.bbalip.2005.08.009 . PMID 16154383 .
- ^ Morin C, Sirois M, Echave V, Gomes MM, Rousseau E (junio de 2007). "Los efectos relajantes de 5-oxo-ETE en los bronquios humanos implican la activación del canal BK Ca". Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 83 (4): 311–9. doi : 10.1016 / j.prostaglandins.2007.03.001 . PMID 17499751 .
- ^ a b Sozzani S, Zhou D, Locati M, Bernasconi S, Luini W, Mantovani A, O'Flaherty JT (noviembre de 1996). "Propiedades estimulantes de los 5-oxo-eicosanoides para los monocitos humanos: sinergia con la proteína quimiotáctica de monocitos-1 y -3". Revista de inmunología . 157 (10): 4664–71. PMID 8906847 .
- ^ Muro S, Hamid Q, Olivenstein R, Taha R, Rokach J, Powell WS (octubre de 2003). "El ácido 5-oxo-6,8,11,14-eicosatetraenoico induce la infiltración de granulocitos en la piel humana". La Revista de Alergia e Inmunología Clínica . 112 (4): 768–74. doi : 10.1016 / S0091-6749 (03) 01888-8 . PMID 14564360 .
- ^ Morin, C; Sirois, M; Echave, V; Gomes, MM; Rousseau, E (2007). "Los efectos relajantes de 5-oxo-ETE en los bronquios humanos implican la activación del canal BK Ca". Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 83 (4): 311–9. doi : 10.1016 / j.prostaglandins.2007.03.001 . PMID 17499751 .
- ^ Grant GE, Rubino S, Gravel S, Wang X, Patel P, Rokach J, Powell WS (junio de 2011). "Mayor formación de ácido 5-oxo-6,8,11,14-eicosatetraenoico por células cancerosas en respuesta al estrés oxidativo, ácido docosahexaenoico y ácido 5-hidroxi-6,8,11,14-eicosatetraenoico derivado de neutrófilos" . Carcinogénesis . 32 (6): 822–8. doi : 10.1093 / carcin / bgr044 . PMC 3146358 . PMID 21393477 .
- ^ MacLeod RJ, Lembessis P, Hamilton JR, Powell WS (noviembre de 1999). "El ácido 5-oxo-6,8,11,14-eicosatetraenoico estimula la reducción del volumen isotónico de las células epiteliales de la cripta yeyunal de cobaya". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 291 (2): 511–6. PMID 10525065 .
- ^ a b O'Flaherty JT, Kuroki M, Nixon AB, Wijkander J, Yee E, Lee SL, Smitherman PK, Wykle RL, Daniel LW (julio de 1996). "El 5-oxo-eicosatetraenoato es un estímulo selectivo de eosinófilos ampliamente activo para los granulocitos humanos". Revista de inmunología . 157 (1): 336–42. PMID 8683135 .
- ^ a b O'Flaherty JT, Cordes JF, Lee SL, Samuel M, Thomas MJ (diciembre de 1994). "Caracterización química y biológica de ácidos oxo-eicosatetraenoicos". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Temas generales . 1201 (3): 505-15. doi : 10.1016 / 0304-4165 (94) 90083-3 . PMID 7803484 .
- ^ O'Flaherty JT, Kuroki M, Nixon AB, Wijkander J, Yee E, Lee SL, Smitherman PK, Wykle RL, Daniel LW (julio de 1996). "Los 5-oxo-eicosanoides y las citocinas hematopoyéticas cooperan en la estimulación de la función de los neutrófilos y la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos" . La revista de química biológica . 271 (30): 17821–8. doi : 10.1074 / jbc.271.30.17821 . PMID 8663432 .
- ^ O'Flaherty JT, Cordes JF (junio de 1994). "Respuestas de desgranulación de neutrófilos humanos a nucleótidos". Investigación de laboratorio; Revista de métodos técnicos y patología . 70 (6): 816-21. PMID 8015286 .
- ^ Guilbert M, Ferland C, Bossé M, Flamand N, Lavigne S, Laviolette M (julio de 1999). "El ácido 5-oxo-6,8,11,14-eicosatetraenoico induce una importante transmigración de eosinófilos a través de los componentes de la membrana basal: comparación de eosinófilos normales y asmáticos". Revista Estadounidense de Biología Molecular y Celular Respiratoria . 21 (1): 97-104. CiteSeerX 10.1.1.326.2636 . doi : 10.1165 / ajrcmb.21.1.3517 . PMID 10385597 .
- ^ Powell WS, Rokach J (marzo de 2020). "Dirigirse al receptor OXE como una posible nueva terapia para el asma". Farmacología bioquímica . 179 : 113930. doi : 10.1016 / j.bcp.2020.113930 . PMID 32240653 .