La amina oxidasa, que contiene cobre 3 ( AOC3 ), también conocida como proteína de adhesión vascular ( VAP-1 ) y HPAO es una enzima que en humanos está codificada por el gen AOC3 en el cromosoma 17 . Esta proteína es un miembro de la familia de enzimas de la amina oxidasa sensible a semicarbazida (SSAO; también conocida como amina oxidasa primaria) y está asociada con muchas enfermedades vasculares. [5]
AOC3 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | AOC3 , HPAO, SSAO, VAP-1, VAP1, amina oxidasa, cobre que contiene 3, amina oxidasa cobre que contiene 3 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 603735 MGI : 1306797 HomoloGene : 2770 GeneCards : AOC3 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 17: 42,85 - 42,86 Mb | Crónicas 11: 101,33 - 101,34 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura
VAP-1 es una glucoproteína unida a membrana de tipo 1 que tiene un dominio de adhesión distal y un sitio de amino oxidasa enzimáticamente activo fuera de la membrana. [6] [7] El gen AOC3 está mapeado en 17q21 y tiene un recuento de exones de 6. [5]
Función
Las aminas oxidasas son una familia de enzimas que catalizan la oxidación de varias aminas endógenas , incluidas la histamina o la dopamina . VAP-1 constituye la clase de aminas oxidasas dependientes del cobre, como la lisil oxidasa o la lisina desmetilasa , y es una de las cuatro conocidas en humanos. La otra clase se flavina dependiente tal como la monoamino oxidasa (MAO) A y B . [5] [8] VAP-1, en particular, cataliza la conversión oxidativa de aminas primarias ( metilamina y aminoacetona ) en aldehídos ( formaldehído y metilglioxal ) amonio y peróxido de hidrógeno en presencia de cofactor de cobre y quinona . [8] [9] [10]
VAP-1 se localiza principalmente en la superficie celular de la membrana plasmática de los adipocitos . [5] [11] Sin embargo, se ha demostrado que la VAP-1 circulante es la principal fuente de SSAO en el suero humano. El suero VAP-1 se origina en muchos tejidos. [11] [12] VAP-1 tiene propiedades adhesivas, actividad funcional monoamino oxidasa y posiblemente desempeña un papel en el manejo de glucosa, tráfico de leucocitos y migración durante la inflamación . [5] [9] [13] Este aumento en los productos metabólicos contribuye a generar productos finales de glicación avanzada y estrés oxidativo junto con la desintoxicación de monoaminas en el organismo. [11] [14]
Al igual que la monoamino oxidasa (MAO), la VAP-1 puede desaminar las aminas primarias de cadena corta, pero las enzimas SSAO, incluida la VAP-1, pueden tolerar varios inhibidores selectivos de MAO-A y MAO-B dependientes de flavina como clorgilina, pargilina y deprenilo. pero siguen siendo sensibles a la semicarbazida y otras hidracinas, hidroxilamina y propargilamina. [5] [15]
La VAP-1 se encuentra en el músculo liso de los vasos sanguíneos y en varios otros tejidos, y se puede encontrar principalmente en dos formas: isoformas unidas al tejido y solubles. [9] [15] El SSAO unido al tejido se localiza principalmente en los leucocitos, los adipocitos y el endotelio de tejidos muy vascularizados, incluidos el riñón, el hígado y las gónadas. [9] [16] Así, esta forma participa en la diferenciación celular, el depósito de la ECM (matriz extracelular) en las células del músculo liso, el tráfico de lípidos en los adipocitos y el control del tono muscular, por mecanismos que no se comprenden completamente. [14] [16] La forma soluble, que se conoce comúnmente como VAP-1, es una proteína proinflamatoria derivada de la eliminación de la proteína transmembrana. Se expresa en gran medida en el endotelio del pulmón y la tráquea, y está ausente en los leucocitos y las células epiteliales. Modera el reclutamiento de leucocitos, es tanto una molécula de adhesión como una amina oxidasa primaria, y juega un papel en la enfermedad clínica. [7] [16] [17] [18]
Significación clínica
La VAP-1 unida a membrana libera una forma soluble activa de la proteína, que puede conducir a un aumento de la inflamación y la progresión de muchos trastornos vasculares. En particular, se propone que la elevación de la actividad de VAP-1 y el aumento de la desaminación mediada por enzimas desempeñen un papel en la enfermedad renal y vascular , el estrés oxidativo , la hiperglucemia aguda y crónica y las complicaciones de la diabetes . [5] [12] [13] [19]
En pacientes diabéticos, la actividad de la amino oxidasa estimula la captación de glucosa mediante la translocación de transportadores a la membrana celular en los adipocitos y las células del músculo liso. Esto modifica la homeostasis de la glucosa hepática y puede contribuir a los patrones de expresión de GLUT en enfermedades crónicas, ya que la resistencia a la insulina en humanos se ha relacionado con la expresión alterada de isoformas de GLUT por las células de la granulosa y los tejidos adiposos. [20]
En particular, el peróxido de hidrógeno, liberado durante la desaminación de SSAO, actúa como una molécula transductora de señales, afectando la translocación de GLUT1 y GLUT4 a la membrana plasmática por las células de la granulosa y el tejido adiposo. [7] Esto imita la insulina e interfiere con los procesos celulares en pacientes diabéticos. Además, el peróxido de hidrógeno, junto con los aldehídos y la glucosa, está involucrado en la generación de productos finales de glicación avanzada y estrés oxidativo, lo que conduce al desarrollo de aterosclerosis, una enfermedad en la que se acumula placa dentro de las arterias. [dieciséis]
Los procesos celulares implicados en la resistencia a la insulina a menudo se asocian con una expresión elevada de VAP-1 y una expresión de GLUT modificada en pacientes con enfermedades hepáticas. [12] En consecuencia, los sujetos con diabetes a menudo tienen un mayor riesgo de desarrollar varios cánceres y de morir por ellos, incluido el carcinoma hepatocelular de cáncer colorrectal. Debido a la hiperinsulinemia (el aumento de la biodisponibilidad de los factores de crecimiento similares a la insulina-1 y la hipoadiponectinemia) los pacientes diabéticos tienen una mayor probabilidad de desarrollar oncogénesis y progresión tumoral. En un estudio, se demostró que la VAP-1 sérica predice de forma independiente la mortalidad por todas las causas, la mortalidad cardiovascular y la mortalidad relacionada con el cáncer a 10 años en sujetos con diabetes tipo 2. [20] Esto puede deberse a que VAP-1 participa en la unión de TIL, células asesinas activadas por linfocinas y células asesinas naturales a la vasculatura del tejido canceroso. [21] Por lo tanto, se ha encontrado repetidamente que el aumento de la actividad de VAP-1 en suero está asociado con varios trastornos vasculares, como las complicaciones de la diabetes mellitus, la hiperglucemia aguda y crónica, la insuficiencia cardíaca congestiva, la aterosclerosis y la enfermedad de Alzheimer . [10] [12]
La misma elevación se observa en la enfermedad renal, incluso cuando se tienen en cuenta factores de edad, sexo y tabaquismo. Los estudios han establecido una fuerte correlación entre los niveles séricos de VAP-1 y la excreción de albúmina urinaria, lo que apoya la idea de que VAP-1 puede estar involucrado en la patogénesis del daño renal en humanos. [12] [13] [19] [20] En la patología renal, los aldehídos producidos por SSAO son altamente reactivos y conducen a la formación de entrecruzamiento de proteínas y estrés oxidativo. Además, VAP-1 media la migración de leucocitos y, eventualmente, puede conducir a la acumulación crónica de células inflamatorias y al desarrollo de fibrosis renal. [dieciséis]
En cuanto a los pacientes con accidente cerebrovascular, los productos de la desaminación inducen el entrecruzamiento de proteínas de citotoxicidad y la agregación de beta amiloide (Aβ) junto con el estrés oxidativo y, por lo tanto, se consideran un factor de riesgo potencial para la angiopatía relacionada con el estrés. En estos pacientes, VAP-1 puede estar involucrado en el aumento del daño vascular debido a una mayor susceptibilidad de las células endoteliales a la privación de oxígeno y glucosa (OGD). [12] [17] En pacientes con accidente cerebrovascular hemorrágico, la actividad plasmática de VAP-1 aumenta y, en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico, puede predecir la aparición de hemorragias parenquimatosas después del tratamiento con activador del plasminógeno tisular debido a la transmigración de células inflamatorias al cerebro isquémico. La expresión de VAP-1 aumenta en los vasos sanguíneos de las áreas isquémicas donde puede estar mediando la adhesión de los neutrófilos al endotelio vascular en el corazón isquémico. La presencia de expresión disminuida de VAP-1 vascular en áreas cerebrales infartadas y la concentración aumentada de VAP-1 en suero sugiere que la isquemia cerebral aguda desencadena la liberación temprana de VAP-1 endotelial de la vasculatura cerebral. [22]
Por último, durante la infección pulmonar y la hiperactividad de las vías respiratorias, VAP-1 también puede contribuir al reclutamiento de células inflamatorias y la transferencia de neutrófilos desde la microvasculatura. [8] Los inhibidores de VAP-1 pueden ser efectivos para reducir la inflamación en diversas enfermedades vasculares, pero se necesitan más estudios para comprender hasta qué punto. [5]
Si la VAP-1 sérica es un buen biomarcador para estas enfermedades requiere más investigación. [23] Aunque muchos estudios sobre VAP-1 como diana terapéutica son cada vez más frecuentes, es difícil estudiar VAP-1 en sistemas celulares o tisulares, ya que la enzima pierde progresivamente su expresión y las líneas celulares inmortalizadas no muestran expresión alguna. en absoluto. [14]
Interacciones
Se ha demostrado que VAP-1 interactúa con:
- MAO [15]
Referencias
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enlaces externos
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Otras lecturas
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