La aldolasa B, también conocida como fructosa-bisfosfato aldolasa B o aldolasa de tipo hepático, es una de las tres isoenzimas (A, B y C) de la enzima fructosa 1,6-bisfosfato aldolasa de clase I (EC 4.1.2.13), y desempeña una función papel clave tanto en la glucólisis como en la gluconeogénesis . La enzima genérica fructosa 1,6-bisfosfato aldolasa cataliza la división reversible de fructosa 1,6-bisfosfato (FBP) en gliceraldehído 3-fosfato y dihidroxiacetona fosfato (DHAP), así como la división reversible de fructosa 1-fosfato (F1P) en gliceraldehídoy fosfato de dihidroxiacetona. En los mamíferos, la aldolasa B se expresa preferentemente en el hígado, mientras que la aldolasa A se expresa en el músculo y los eritrocitos y la aldolasa C se expresa en el cerebro. Las ligeras diferencias en la estructura de las isoenzimas dan como resultado diferentes actividades para las dos moléculas de sustrato: FBP y fructosa 1-fosfato. La aldolasa B no muestra preferencia y, por lo tanto, cataliza ambas reacciones, mientras que las aldolasas A y C prefieren FBP. [5]
• fructosa-1-fosfato aldolasa actividad • unión ATPasa • unión a proteínas del citoesqueleto • unión fructosa • GO: proteína de unión 0001948 • actividad catalítica • liasa actividad • proteína de unión idénticos • actividad de la aldolasa fructosa-bifosfato
Componente celular
• citoplasma • satélite centriolar • centro organizador de microtúbulos • exosoma extracelular • citoesqueleto • citosol
Proceso biológico
• gluconeogénesis • regulación positiva de la actividad de ATPasa • proceso glucolítico • ensamblaje del complejo de ATPasa tipo V transportador de protones vacuolar • glucólisis canónica • proceso catabólico de fructosa a hidroxiacetona fosfato y gliceraldehído-3-fosfato • proceso metabólico de fructosa 1,6-bisfosfato • oxidación de NADH • proceso metabólico de la fructosa
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
229
230163
Ensembl
ENSG00000136872
ENSMUSG00000028307
UniProt
P05062
Q91Y97
RefSeq (ARNm)
NM_000035
NM_144903
RefSeq (proteína)
NP_000026
NP_659152
Ubicación (UCSC)
Crónicas 9: 101,42 - 101,45 Mb
Crónicas 4: 49,54 - 49,55 Mb
Búsqueda en PubMed
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Wikidata
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En los seres humanos, la aldolasa B está codificada por el gen ALDOB ubicado en el cromosoma 9. El gen tiene una longitud de 14.500 pares de bases y contiene 9 exones . [6] [7] [8] Se han identificado defectos en este gen como la causa de la intolerancia hereditaria a la fructosa (HFI). [9]
Mecanismo
La escisión aldólica de la fructosa 1,6-bisfosfato por la aldolasa b demuestra los diferentes productos de reacción, dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehído 3-fosfato.
La enzima genérica fructosa bisfosfato aldolasa escinde un azúcar fructosa de 6 carbonos en dos productos de 3 carbonos en una reacción aldólica inversa . Esta reacción se caracteriza por la formación de una base de Schiff intermedia con una lisina residuo (lisina 229) en el sitio activo de la enzima; la formación de una base de Schiff es el diferenciador clave entre las aldolasas de Clase I (producidas por animales) y de Clase II (producidas por hongos y bacterias). Después de la formación de base de Schiff, el cuarto grupo hidroxilo en la cadena principal fructosa es entonces desprotona por un aspartato residuo (aspartato 33), que da como resultado una escisión de aldol. La hidrólisis a base de Schiff produce dos productos de 3 carbonos. Dependiendo del reactivo, F1P o FBP, los productos son DHAP y gliceraldehído o gliceraldehído 3-fosfato, respectivamente. [10]
El ΔG ° 'de esta reacción es +23,9 kJ / mol. Aunque la reacción puede parecer demasiado cuesta arriba para que ocurra, es de notar que en condiciones fisiológicas, el ΔG de la reacción cae cerca o por debajo de cero. Por ejemplo, el ΔG de esta reacción en condiciones fisiológicas en eritrocitos es -0,23 kJ / mol. [10]
Estructura
La aldolasa B es una enzima homotetramérica, compuesta por cuatro subunidades con pesos moleculares de 36 kDa con simetría local 222. Cada subunidad tiene un peso molecular de 36 kDa y contiene un barril α / β de ocho hebras, que encierra lisina 229 (el aminoácido formador de la base de Schiff que es clave para la catálisis). [11] [12]
Regiones específicas de isoenzimas
Aunque la mayor parte de la estructura general de la enzima aldolasa se conserva entre las tres isoenzimas, se han identificado cuatro regiones de la enzima aldolasa genérica como muy variables entre las isoenzimas. Estas regiones se han denominado regiones específicas de isoenzimas (ISR1-4). Se cree que estas regiones dan a las isoenzimas sus especificidades y diferencias estructurales. Los ISR 1-3 se encuentran todos en el exón 3 del gen ALDOB . ISR 4 es el más variable de los cuatro y se encuentra en el extremo c-terminal de la proteína. [5]
Los ISR 1-3 se encuentran predominantemente en parches en la superficie de la enzima. Estos parches no se superponen con el sitio activo, lo que indica que los ISR pueden cambiar la especificidad del sustrato de isoenzima específico a distancia o causar interacciones del extremo C con el sitio activo. [12] Una teoría reciente sugiere que los ISR pueden permitir diferentes dinámicas conformacionales en la enzima aldolasa que explican su especificidad. [13]
Fisiología
La aldolasa B juega un papel clave en el metabolismo de los carbohidratos, ya que cataliza uno de los pasos principales de la vía glucolítico-gluconeogénica. Aunque cataliza la descomposición de la glucosa , juega un papel particularmente importante en el metabolismo de la fructosa , que ocurre principalmente en el hígado, la corteza renal y la mucosa del intestino delgado. Cuando se absorbe la fructosa, la fructoquinasa la fosforila para formar fructosa 1-fosfato. La aldolasa B luego cataliza la descomposición de F1P en gliceraldehído y DHAP. Después de que el gliceraldehído es fosforilado por la triosa quinasa para formar G3P, ambos productos pueden usarse en la ruta glucolítico-gluconeogénica, es decir, pueden modificarse para convertirse en glucosa o piruvato. [14]
Aunque se desconoce el mecanismo de regulación de la aldolasa B, se ha observado un aumento de la transcripción del gen ALDOB en hígados de animales con un aumento en los carbohidratos de la dieta y una disminución en la concentración de glucagón . [15] [16]
Mapa de ruta interactivo
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Patología
Las mutaciones genéticas que conducen a defectos en la aldolasa B dan como resultado una afección llamada intolerancia hereditaria a la fructosa . Debido a la falta de aldolasa B funcional, los organismos con HFI no pueden procesar adecuadamente la F1P, lo que conduce a una acumulación de F1P en los tejidos corporales. Además de ser tóxicos para los tejidos celulares, los niveles altos de F1P atrapan el fosfato en una forma inutilizable que no regresa a la reserva general de fosfato, lo que resulta en el agotamiento de las reservas de fosfato y ATP. La falta de fosfato fácilmente disponible provoca el cese de la glucogenólisis en el hígado, lo que resulta en hipoglucemia. [17] Esta acumulación también inhibe la gluconeogénesis, lo que reduce aún más la cantidad de glucosa disponible. La pérdida de ATP conduce a una multitud de problemas, incluida la inhibición de la síntesis de proteínas y la disfunción hepática y renal. El pronóstico del paciente, sin embargo, es bueno en casos de intolerancia hereditaria a la fructosa. Al evitar los alimentos que contienen fructosa, sacarosa y sorbitol, los pacientes pueden vivir una vida libre de síntomas. [14]
HFI es un trastorno autosómico heredado de forma recesiva. Se han identificado aproximadamente 30 mutaciones que causan HFI, y estas mutaciones combinadas dan como resultado una frecuencia de HFI de 1 de cada 20.000 nacimientos. [14] [18] Los alelos mutantes son el resultado de varios tipos diferentes de mutaciones que incluyen sustituciones de pares de bases y pequeñas deleciones. La mutación más común es A149P, que es una transversión de guanina a citosina en el exón 5, lo que da como resultado el reemplazo de alanina en la posición 149 por prolina. Se estima que este alelo mutante específico representa el 53% de los alelos HFI. [19] Otras mutaciones que dan lugar a HFI son menos frecuentes y, a menudo, se correlacionan con orígenes ancestrales. [20]
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
Aldolasa + B en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Ubicación del genoma humano ALDOB y página de detalles del gen ALDOB en UCSC Genome Browser .