La alfa-aminoadípica semialdehído sintasa es una enzima codificada por el gen AASS en humanos y está involucrada en su principal ruta de degradación de lisina . Es similar a las enzimas separadas codificadas por los genes LYS1 y LYS9 en la levadura y está relacionada, aunque no de estructura similar, con la enzima bifuncional que se encuentra en las plantas. [5] [6] En los seres humanos, las mutaciones en el gen AASS y la enzima semialdehído sintasa alfa-aminoadípico correspondiente se relacionan con la hiperlisinemia familiar . [5] [7] [8] Esta condición se hereda de forma autosómica recesiva .patrón y no se considera una condición particularmente negativa, por lo que es una enfermedad rara . [9]
La proteína alfa-aminoadípica semialdehído sintasa cataliza los dos primeros pasos en la degradación de la L - lisina de los mamíferos a través de la ruta de la sacaropina dentro de las mitocondrias , que se cree que es la principal ruta metabólica para la degradación de la lisina en los eucariotas superiores . [11] [12] La subvía específica en la que se enfoca esta enzima es la síntesis de glutaril-CoA a partir de L-lisina. [9] La glutaril-CoA puede actuar como intermediario en una ruta de conversión/degradación más amplia de L-lisina a acetil-CoA.
Dos componentes notables de la degradación de L-lisina a través de la vía de la sacaropina son el glutamato de reacción/producto utilizado de forma intermedia y el eventual sumidero de carbono acetil-CoA . El glutamato es un compuesto importante dentro del cuerpo que actúa como un neurotransmisor relacionado con el aprendizaje y la enfermedad de Huntington. [13] [14] Acetil-CoA es posiblemente de un nivel de importancia aún mayor, actuando como uno de los componentes integrales del ciclo del ácido cítrico/Kreb, con la función principal de entregar un grupo acetilo para ser oxidado para la producción de energía. [15] Por lo tanto, la función de la semialdehído sintasa alfa-aminoadípico está ligada a los niveles de dos compuestos integrales dentro del cuerpo.
Primero, la porción N-terminal de esta enzima que contiene actividad de lisina - cetoglutarato reductasa (LOR/LKR) ( EC :1.5.1.8) condensa lisina y 2-oxoglutarato en una molécula llamada sacaropina (Reacción 1 en la figura de la derecha) . [7] [11] Luego, la porción C-terminal de esta enzima, que contiene actividad de sacaropina deshidrogenasa (SHD) (EC:1.5.1.9), cataliza la oxidación de la sacaropina para producir alfa-aminoadípico semialdehído y glutamato (Reacción 2 en la figura de la derecha). [7] [11] Nota: Estas reacciones son inversas a los pasos correspondientes en las vías de biosíntesis de lisina presentes en levaduras y hongos . [16] [17] [18]
N(6)-(L-1,3-dicarboxipropil)-L-lisina + NAD + + H2O = L-glutamato + (S)-2-amino-6-oxohexanoato + NADH. [9]
La enzima humana nativa es bifuncional, muy parecida a la LKR/SHD que se encuentra en las plantas y, por lo tanto, se cree que tiene una estructura similar. [16] La bifuncionalidad de esta enzima proviene del hecho de que contiene dos sitios activos distintos, uno en su C-terminal y otro en su N-terminal. [7] La porción C-terminal de alfa-aminoadípico semialdehído sintasa contiene la actividad SHD y la porción N-terminal contiene LKR. [19] Hasta la fecha, no se ha determinado una estructura de alfa-aminoadípico semialdehído sintasa. [20] La enzima no tiene una región conectora presente en las plantas entre sus terminales C y N, por lo que las teorías sugieren que la estructura real contiene una región de actividad LKR unida a una región de actividad SHD, como la deMagnaporthe grisea . [19]