La deficiencia de alfa-1 antitripsina ( A1AD o AATD ) es un trastorno genético que puede provocar una enfermedad pulmonar o hepática . [1] Los problemas pulmonares suelen aparecer entre los 20 y los 50 años. [1] Esto puede resultar en dificultad para respirar , sibilancias o un mayor riesgo de infecciones pulmonares . [1] [2] Las complicaciones pueden incluir enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cirrosis , ictericia neonatal o paniculitis . [1]
Deficiencia de alfa-1 antitripsina | |
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Otros nombres | Deficiencia de α1-antitripsina |
Estructura de la alfa-1 antitripsina | |
Especialidad | Neumología , Hepatología , Genética médica |
Síntomas | Dificultad para respirar , sibilancias , piel amarillenta [1] |
Complicaciones | EPOC , cirrosis , ictericia neonatal , paniculitis [1] |
Inicio habitual | 20 a 50 años [1] |
Causas | Mutación en el gen SERPINA1 [1] |
Factores de riesgo | Norte de Europa y la Ibérica ascendencia |
Método de diagnóstico | Basado en síntomas, análisis de sangre , pruebas genéticas [2] |
Diagnóstico diferencial | Asma [1] |
Tratamiento | Los medicamentos, trasplante de pulmón , trasplante de hígado [2] |
Medicamento | Broncodilatadores , esteroides inhalados , antibióticos , infusiones intravenosas de proteína A1AT [2] |
Pronóstico | Esperanza de vida ~ 50 años (fumadores), casi normal (no fumadores) [3] |
Frecuencia | 1 de cada 2500 (europeos) [1] |
La A1AD se debe a una mutación en el gen SERPINA1 que produce una cantidad insuficiente de alfa-1 antitripsina (A1AT). [1] Los factores de riesgo de enfermedad pulmonar incluyen el tabaquismo y el polvo ambiental. [1] El mecanismo subyacente involucra elastasa de neutrófilos no bloqueada y la acumulación de A1AT anormal en el hígado. [1] Es codominante autosómico , lo que significa que un alelo defectuoso tiende a provocar una enfermedad más leve que dos alelos defectuosos. [1] El diagnóstico se sospecha con base en los síntomas y se confirma mediante análisis de sangre o pruebas genéticas . [2]
El tratamiento de la enfermedad pulmonar puede incluir broncodilatadores , esteroides inhalados y, cuando ocurren infecciones, antibióticos . [2] También se pueden recomendar las infusiones intravenosas de la proteína A1AT o el trasplante de pulmón en caso de enfermedad grave . [2] En aquellos con enfermedad hepática grave, el trasplante de hígado puede ser una opción. [2] [4] Se recomienda evitar fumar. [2] También se recomienda la vacunación contra la influenza , el neumococo y la hepatitis . [2] La esperanza de vida entre los fumadores es de 50 años, mientras que entre los que no fuman es casi normal. [3]
La afección afecta a aproximadamente 1 de cada 2500 personas de ascendencia europea. [1] La deficiencia severa ocurre en aproximadamente 1 de cada 5,000. [5] En los asiáticos es poco común. [1] Se cree que alrededor del 3% de las personas con EPOC padecen la afección. [5] La deficiencia de alfa-1 antitripsina se describió por primera vez en la década de 1960. [6]
Signos y síntomas
Las personas con A1AD pueden desarrollar enfermedad pulmonar obstructiva crónica ( enfisema ) durante los treinta o los cuarenta, incluso sin antecedentes de tabaquismo , aunque fumar aumenta enormemente el riesgo. [7] Los síntomas pueden incluir dificultad para respirar (al hacer ejercicio y luego en reposo), sibilancias y producción de esputo . Los síntomas pueden parecerse a los de infecciones respiratorias recurrentes o asma . [8]
La A1AD puede causar varias manifestaciones asociadas con la enfermedad hepática, que incluyen insuficiencia hepática y cirrosis . En los recién nacidos, la deficiencia de alfa-1 antitripsina puede provocar ictericia de inicio temprano seguida de ictericia prolongada. Entre el 3% y el 5% de los niños con mutaciones ZZ desarrollan una enfermedad hepática potencialmente mortal, incluida la insuficiencia hepática. [9] La A1AD es una de las principales razones para el trasplante de hígado en los recién nacidos. [9] En recién nacidos y niños, la A1AD puede causar ictericia, mala alimentación, escaso aumento de peso, hepatomegalia y esplenomegalia . [9]
Además de la EPOC y la enfermedad hepática crónica, la deficiencia de α 1 -antitripsina se ha asociado con paniculitis necrosante (una afección de la piel) y con granulomatosis con poliangeítis en la que la inflamación de los vasos sanguíneos puede afectar a varios órganos, pero predominantemente a los pulmones y riñones. [10]
Genética
El inhibidor de la peptidasa de serpina, clado A, miembro 1 ( SERPINA1 ) es el gen que codifica la proteína alfa-1 antitripsina . SERPINA1 se ha localizado en el cromosoma 14q32. Se han identificado más de 75 mutaciones del gen SERPINA1 , muchas de ellas con efectos clínicamente significativos. [11] La causa más común de deficiencia severa, PiZ, es una sustitución de un solo par de bases que lleva a una mutación de ácido glutámico a lisina en la posición 342 (dbSNP: rs28929474), mientras que PiS es causado por una mutación de ácido glutámico a valina en la posición 264 (dbSNP: rs17580). Se han descrito otras formas más raras [ cita requerida ] .
Fisiopatología
A1AT se produce principalmente en el hígado , con alguna producida por los enterocitos y monocitos , [9] y una de sus funciones es la de proteger los pulmones de la elastasa de neutrófilos , una enzima que puede perturbar el tejido conectivo. [7] Los niveles sanguíneos normales de alfa-1 antitripsina pueden variar con el método analítico, pero normalmente están alrededor de 1.0-2.7 g / l. [12] En los individuos con orina, Pi MZ y PiSZ genotipos , los niveles sanguíneos de A1AT se reducen a entre 40 y 60% de los niveles normales; esto suele ser suficiente para proteger los pulmones de los efectos de la elastasa en personas que no fuman. Sin embargo, en individuos con el genotipo PiZZ, los niveles de A1AT son menos del 15% de lo normal y es probable que desarrollen enfisema panlobulillar a una edad temprana. El humo del cigarrillo es especialmente dañino para las personas con A1AD. [7] Además de aumentar la reacción inflamatoria en las vías respiratorias , el humo del cigarrillo inactiva directamente la alfa-1 antitripsina al oxidar los residuos esenciales de metionina a formas de sulfóxido , disminuyendo la actividad enzimática en un factor de 2000. [ cita requerida ]
Con la deficiencia de A1AT, la patogenia de la enfermedad pulmonar es diferente a la de la enfermedad hepática, que es causada por la acumulación de proteínas A1AT anormales en el hígado, lo que resulta en daño hepático. [9] Como tal, la enfermedad pulmonar y la enfermedad hepática por deficiencia de A1AT parecen no estar relacionadas, y la presencia de una no parece predecir la presencia de la otra. [9] Entre el 10 y el 15% de las personas con el genotipo PiZZ desarrollarán fibrosis hepática o cirrosis hepática , porque el A1AT no se secreta correctamente y, por lo tanto, se acumula en el hígado. [13] La forma Z mutante de la proteína A1AT sufre un plegamiento de proteínas ineficaz (un proceso físico en el que una cadena de proteínas alcanza su conformación final). El 85 por ciento de la forma Z mutante no puede secretarse y permanece en el hepatocito. [9] Casi todas las enfermedades hepáticas causadas por A1AT se deben al genotipo PiZZ, aunque otros genotipos que involucran diferentes combinaciones de alelos mutados (heterocigotos compuestos) también pueden resultar en enfermedad hepática. [9] Una biopsia de hígado en tales casos revelará inclusiones PAS- positivas, resistentes a la diastasa dentro de los hepatocitos. [9] A diferencia del glucógeno y otras mucinas que son sensibles a la diastasa (es decir, el tratamiento con diastasa inhabilita la tinción con PAS), los hepatocitos deficientes en A1AT se tiñerán con PAS incluso después del tratamiento con diastasa, un estado que se denomina "resistente a la diastasa". [ cita requerida ] La acumulación de estas inclusiones o glóbulos es la principal causa de daño hepático en la deficiencia de A1AT. Sin embargo, no todos los individuos con genotipo PiZZ desarrollan enfermedad hepática ( penetrancia incompleta ), a pesar de la presencia de proteína mutada acumulada en el hígado. [9] Por lo tanto, es probable que factores adicionales (ambientales, genéticos, etc.) influyan en el desarrollo de una enfermedad hepática. [9]
Diagnóstico
El estándar de oro para el diagnóstico de A1AD consiste en análisis de sangre para determinar el fenotipo de la proteína AAT o el análisis del genotipo del ADN. [9] La biopsia de hígado es el estándar de oro para determinar la extensión de la fibrosis hepática y evaluar la presencia de cirrosis. [9]
La deficiencia de A1AT permanece sin diagnosticar en muchos pacientes. Los pacientes suelen ser etiquetados como pacientes con EPOC sin una causa subyacente. Se estima que alrededor del 1% de todos los pacientes con EPOC tienen realmente una deficiencia de A1AT. Se recomiendan las pruebas en personas con EPOC, enfermedad hepática inexplicable, bronquiectasia inexplicable, granulomatosis con poliangeítis o paniculitis necrotizante. [10] Las guías estadounidenses recomiendan que todas las personas con EPOC se realicen la prueba, [10] mientras que las guías británicas recomiendan esto solo en personas que desarrollan EPOC a una edad temprana con antecedentes limitados de tabaquismo o antecedentes familiares. [14] La prueba inicial realizada es el nivel de A1AT en suero. Un nivel bajo de A1AT confirma el diagnóstico y posteriormente se debe realizar una evaluación adicional con el fenotipado de la proteína A1AT y el genotipado de A1AT. [11]
Como la electroforesis de proteínas no distingue completamente entre A1AT y otras proteínas menores en la posición alfa-1 (gel de agarosa), la antitripsina se puede medir de manera más directa y específica usando un método nefelométrico o inmunoturbidimétrico . Por tanto, la electroforesis de proteínas es útil para cribar e identificar individuos que probablemente tengan una deficiencia. La A1AT se analiza adicionalmente mediante enfoque isoeléctrico (IEF) en el rango de pH de 4,5 a 5,5, donde la proteína migra en un gel de acuerdo con su punto isoeléctrico o carga en un gradiente de pH. La A1AT normal se denomina M, ya que migra hacia el centro de dicho gel IEF. Otras variantes son menos funcionales y se denominan AL y NZ, dependiendo de si corren proximal o distal a la banda M. La presencia de bandas desviadas en IEF puede significar la presencia de deficiencia de alfa-1 antitripsina. Dado que el número de mutaciones identificadas ha excedido el número de letras en el alfabeto, se han agregado subíndices a los descubrimientos más recientes en esta área, como en la mutación de Pittsburgh descrita anteriormente. Como cada persona tiene dos copias del gen A1AT, un heterocigoto con dos copias diferentes del gen puede tener dos bandas diferentes en el electroenfoque, aunque un heterocigoto con un mutante nulo que anula la expresión del gen solo mostrará una banda. En los resultados de los análisis de sangre, los resultados de IEF se anotan como, por ejemplo, PiMM, donde Pi significa inhibidor de proteasa y "MM" es el patrón de bandas de esa persona. [ cita requerida ]
Otros métodos de detección incluyen el uso de ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas in vitro e inmunodifusión radial . Los niveles de alfa-1 antitripsina en sangre dependen del genotipo. Algunas formas mutantes no se pliegan adecuadamente y, por lo tanto, se dirigen a la destrucción en el proteasoma , mientras que otras tienen una tendencia a polimerizar , quedando posteriormente retenidas en el retículo endoplásmico . Los niveles séricos de algunos de los genotipos comunes son: [ cita requerida ]
- PiMM: 100% (normal)
- PiMS: 80% del nivel sérico normal de A1AT
- PiSS: 60% del nivel sérico normal de A1AT
- PiMZ: 60% del nivel sérico normal de A1AT
- PiSZ: 40% del nivel sérico normal de A1AT
- PiZZ: 10 a 15% (deficiencia grave de alfa-1 antitripsina)
Tratamiento
El tratamiento de la enfermedad pulmonar puede incluir broncodilatadores , esteroides inhalados y, cuando ocurren infecciones, antibióticos . [2] También se pueden recomendar las infusiones intravenosas de la proteína A1AT o el trasplante de pulmón en caso de enfermedad grave . [2] En aquellos con enfermedad hepática grave, el trasplante de hígado puede ser una opción. [2] También se recomienda evitar fumar y vacunarse contra la influenza , el neumococo y la hepatitis . [2]
Las personas con enfermedad pulmonar debida a A1AD pueden recibir infusiones intravenosas de alfa-1 antitripsina, derivada de plasma humano donado. Se cree que esta terapia de aumento detiene el curso de la enfermedad y detiene cualquier daño adicional a los pulmones. No se dispone de estudios a largo plazo sobre la eficacia de la terapia de reemplazo de A1AT. [15] Actualmente se recomienda que los pacientes comiencen la terapia de aumento solo después de la aparición de los síntomas del enfisema. [11] En 2015, había cuatro fabricantes de terapias de aumento intravenoso en los Estados Unidos, Canadá y varios países europeos. Las terapias intravenosas son el modo estándar de administración de la terapia de aumento.
La enfermedad hepática debida a A1AD no incluye ningún tratamiento específico, más allá de la atención de rutina para la enfermedad hepática crónica. [9] Sin embargo, la presencia de cirrosis afecta el tratamiento de varias formas. Las personas con cirrosis e hipertensión portal deben evitar los deportes de contacto para minimizar el riesgo de lesión esplénica . [9] Todas las personas con A1AD y cirrosis deben someterse a pruebas de detección de varices esofágicas y deben evitar el consumo de alcohol . [9] También se deben evitar los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE), ya que estos medicamentos pueden empeorar la enfermedad hepática en general y, en particular, pueden acelerar la lesión hepática asociada con la A1AD. [9] La terapia de aumento no es apropiada para personas con enfermedad hepática. Si se desarrolla insuficiencia hepática progresiva o cirrosis descompensada, puede ser necesario un trasplante de hígado . [9]
Epidemiología
Las personas de ascendencia ibérica y del norte de Europa tienen el mayor riesgo de contraer A1AD. El cuatro por ciento de ellos porta el alelo PiZ ; entre 1 de 625 y 1 de 2000 son homocigotos .
Otro estudio detectó una frecuencia de 1 en 1550 individuos. [16] La prevalencia más alta de la variante PiZZ se registró en los países del norte y oeste de Europa con una frecuencia genética media de 0,0140. [16] En todo el mundo, se estima que 1,1 millones de personas tienen deficiencia de A1AT y aproximadamente 116 millones son portadores de mutaciones. [dieciséis]
La A1AD es una de las enfermedades genéticas más comunes en todo el mundo y la segunda enfermedad metabólica más común que afecta al hígado. [17]
Historia
El A1AD fue descubierto en 1963 por Carl-Bertil Laurell (1919-2001), en la Universidad de Lund en Suecia. [18] Laurell, junto con un médico residente, Sten Eriksson, hicieron el descubrimiento después de notar la ausencia de la banda α 1 en la electroforesis de proteínas en cinco de 1500 muestras; Se encontró que tres de los cinco pacientes habían desarrollado enfisema a una edad temprana.
El vínculo con la enfermedad hepática se estableció seis años después, cuando Harvey Sharp et al. describió A1AD en el contexto de una enfermedad hepática. [19]
Investigar
Se están estudiando formas recombinantes e inhaladas de A1AT. Otras terapias experimentales tienen como objetivo la prevención de la formación de polímeros en el hígado. [20]
Referencias
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enlaces externos
Clasificación | D
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Recursos externos |
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- Deficiencia de alfa-1-antitripsina en Orphanet