Un elemento Alu es un tramo corto de ADN originalmente caracterizado por la acción de la endonucleasa de restricción Arthrobacter luteus (Alu) . [1] Los elementos Alu son los elementos transponibles más abundantes , que contienen más de un millón de copias dispersas por todo el genoma humano . [2] Se pensaba que los elementos Alu eran ADN egoísta o parásito, porque su única función conocida es la reproducción propia. Sin embargo, es probable que desempeñen un papel en la evolución y se hayan utilizado como marcadores genéticos . [3] [4] Se derivan del pequeño citoplasma 7SL RNA , un componente de la partícula de reconocimiento de señales . Los elementos Alu están altamente conservados dentro de los genomas de primates y se originaron en el genoma de un ancestro de Supraprimates . [5]
Las inserciones de Alu se han implicado en varias enfermedades humanas hereditarias y en diversas formas de cáncer.
El estudio de los elementos Alu también ha sido importante para dilucidar la genética de la población humana y la evolución de los primates , incluida la evolución de los humanos .
Familia Alu
La familia Alu es una familia de elementos repetitivos en los genomas de primates , incluido el genoma humano . [6] Los elementos Alu modernos tienen aproximadamente 300 pares de bases de largo y, por lo tanto, se clasifican como elementos nucleares cortos intercalados (SINE) entre la clase de elementos repetitivos de ADN. La estructura típica es 5 '- Parte A - A5TACA6 - Parte B - Cola de poliA - 3', donde la Parte A y la Parte B (también conocidas como "brazo izquierdo" y "brazo derecho") son secuencias de nucleótidos similares. Expresado de otra manera, se cree que los elementos Alu modernos surgieron de una fusión de la cabeza a la cola de dos FAM (monómeros fósiles antiguos) distintos hace más de 100 millones de años, de ahí su estructura dimérica de dos monómeros similares, pero distintos (brazos izquierdo y derecho) unidos por un enlazador rico en A. Se cree que ambos monómeros evolucionaron a partir de 7SL, también conocido como SRP RNA . [7] La longitud de la cola poliA varía entre las familias de Alu .
Hay más de un millón de elementos Alu intercalados en todo el genoma humano, y se estima que aproximadamente el 10,7% del genoma humano consta de secuencias Alu . Sin embargo, menos del 0,5% son polimórficos (es decir, ocurren en más de una forma o morfología). [8] En 1988, Jerzy Jurka y Temple Smith descubrieron que los elementos Alu se dividieron en dos subfamilias principales conocidas como AluJ (nombrado en honor a Jurka) y AluS (nombrado en honor a Smith), y otras subfamilias Alu también fueron descubiertas de forma independiente por varios grupos. [9] Más tarde, una subfamilia de AluS que incluía elementos activos de Alu recibió el nombre separado de AluY. Con 65 millones de años, el linaje AluJ es el más antiguo y menos activo del genoma humano. El linaje más joven de AluS tiene unos 30 millones de años y todavía contiene algunos elementos activos. Finalmente, los elementos AluY son los más jóvenes de los tres y tienen la mayor disposición para moverse a lo largo del genoma humano. [10] El descubrimiento de las subfamilias Alu condujo a la hipótesis de genes maestros / fuente y proporcionó el vínculo definitivo entre los elementos transponibles (elementos activos) y el ADN repetitivo intercalado (copias mutadas de elementos activos). [11]
Elementos relacionados
Los elementos B1 en ratas y ratones son similares a Alus en que también evolucionaron a partir del ARN 7SL, pero solo tienen un brazo de monómero izquierdo. El 95% de los Alus humanos también se encuentran en chimpancés, y el 50% de los elementos B en ratones también se encuentran en ratas. Estos elementos se encuentran principalmente en intrones y elementos reguladores en sentido ascendente de genes. [12]
La forma ancestral de Alu y B1 es el monómero fósil de Alu (FAM). Existen formas que flotan libremente de los brazos izquierdo y derecho, denominadas monómeros de Alu libres izquierdos (FLAM) y monómeros de Alu libres derechos (FRAM), respectivamente. [13] Un FLAM notable en primates es el lncRNA BC200 .
Funciones de secuencia
En Alu se encuentran dos "cajas" de promotores principales: una caja de 5 'A con el TGGCTCACGCC de consenso , y una caja de 3' B con el consenso GWTCGAGAC ( notación de ácido nucleico IUPAC ). Los ARNt , que son transcritos por la ARN polimerasa III , tienen una estructura promotora similar pero más fuerte. [14] Ambas cajas están ubicadas en el brazo izquierdo. [7]
Los elementos Alu contienen cuatro o menos sitios hexámeros del elemento de respuesta al ácido retinoico en su promotor interno , y el último se superpone con la "caja B". [15] En este ejemplo de ARN 7SL ( SRP ) a continuación, los hexámeros funcionales se subrayan con una línea continua, y el tercer hexámero no funcional se indica con una línea de puntos:
GCCGGGCGCGGTGGCGCGTGCCTGTAGTCCCagctACTCGGG AGGCTG AGGCTGGA GGATCG CTTG AGTCCA GG AGTTCT GGGCT GTAGTGCGCTATGCCGATCGGAATAGCCACTGCACTCCAGCCAGCCGTCGCA .
La secuencia de reconocimiento de la endonucleasa Alu I es 5 'ag / ct 3'; es decir, la enzima corta el segmento de ADN entre los residuos de guanina y citosina (arriba en minúsculas). [dieciséis]
Elementos de aluminio
Los elementos Alu son responsables de la regulación de genes específicos de tejido. También participan en la transcripción de genes cercanos y, a veces, pueden cambiar la forma en que se expresa un gen. [17]
Los elementos Alu son retrotransposones y parecen copias de ADN hechas de ARN codificados por ARN polimerasa III . Los elementos Alu no codifican productos proteicos. Se replican como cualquier otra secuencia de ADN, pero dependen de los retrotransposones LINE para la generación de nuevos elementos. [18]
La replicación y movilización de elementos Alu comienza mediante interacciones con partículas de reconocimiento de señales (SRP), que ayudan a las proteínas recién traducidas a alcanzar sus destinos finales. [19] Alu RNA forma un complejo RNA: proteína específico con un heterodímero proteico que consta de SRP9 y SRP14. [19] SRP9 / 14 facilita la unión de Alu a los ribosomas que capturan las proteínas L1 nacientes . Por lo tanto, un elemento Alu puede tomar el control de la transcriptasa inversa de la proteína L1 , asegurando que la secuencia de ARN de Alu se copie en el genoma en lugar del ARNm de L1. [10]
Los elementos Alu en primates forman un registro fósil que es relativamente fácil de descifrar porque los eventos de inserción de elementos Alu tienen una firma característica que es fácil de leer y se registra fielmente en el genoma de generación en generación. El estudio de los elementos Alu Y (el más recientemente evolucionado) revela detalles de la ascendencia porque los individuos probablemente solo compartirán una inserción de elemento Alu particular si tienen un ancestro común. Esto se debe a que la inserción de un elemento Alu ocurre solo de 100 a 200 veces por millón de años, y no se ha encontrado ningún mecanismo conocido de eliminación de uno. Por lo tanto, los individuos con un elemento probablemente descienden de un antepasado con uno, y viceversa, para aquellos que no lo tienen. En genética, la presencia o ausencia de un elemento Alu recientemente insertado puede ser una buena propiedad a considerar al estudiar la evolución humana. [20]
La mayoría de las inserciones de elementos Alu humanos se pueden encontrar en las posiciones correspondientes en los genomas de otros primates, pero alrededor de 7.000 inserciones Alu son exclusivas de los humanos. [21]
Impacto en humanos
Se ha propuesto que los elementos Alu afectan la expresión génica y se ha encontrado que contienen regiones promotoras funcionales para los receptores de hormonas esteroides. [15] [22] Debido al abundante contenido de dinucleótidos CpG que se encuentran en los elementos Alu , estas regiones sirven como un sitio de metilación, contribuyendo a hasta el 30% de los sitios de metilación en el genoma humano. [23] Los elementos Alu también son una fuente común de mutaciones en humanos; sin embargo, tales mutaciones a menudo se limitan a regiones no codificantes de pre-ARNm (intrones), donde tienen poco impacto discernible sobre el portador. [24] Las mutaciones en los intrones (o regiones no codificantes del ARN) tienen poco o ningún efecto sobre el fenotipo de un individuo si la porción codificante del genoma del individuo no contiene mutaciones. Las inserciones de Alu que pueden ser perjudiciales para el cuerpo humano se insertan en regiones codificantes (exones) o en ARNm después del proceso de empalme. [25]
Sin embargo, la variación generada se puede utilizar en estudios del movimiento y la ascendencia de las poblaciones humanas, [26] y el efecto mutagénico de Alu [27] y los retrotransposones en general [28] ha jugado un papel importante en la evolución del genoma humano. . También hay una serie de casos en los que las inserciones o deleciones de Alu están asociadas con efectos específicos en humanos:
Asociaciones con enfermedades humanas
Las inserciones de aluminio a veces son disruptivas y pueden provocar trastornos hereditarios. Sin embargo, la mayoría de las variaciones de Alu actúan como marcadores que se segregan con la enfermedad, por lo que la presencia de un alelo Alu en particular no significa que el portador definitivamente contraerá la enfermedad. El primer informe de recombinación mediada por Alu que causa una predisposición hereditaria prevalente al cáncer fue un informe de 1995 sobre el cáncer colorrectal hereditario sin poliposis . [29] En el genoma humano, las más recientemente activas han sido las subfamilias 22 AluY y 6 AluS Transposon Element debido a su actividad hereditaria para causar varios cánceres. Por lo tanto, debido a su mayor daño hereditario, es importante comprender las causas que afectan su actividad de transposición. [30]
Las siguientes enfermedades humanas se han relacionado con las inserciones de Alu : [26] [31]
- Síndrome de Alport
- Cáncer de mama
- degeneración coriorretiniana
- Diabetes mellitus tipo II
- sarcoma de Ewing
- Hipercolesterolemia familiar
- Hemofilia
- Síndrome de Leigh
- mucopolisacaridosis VII
- Neurofibromatosis
- Degeneración macular [32]
Y las siguientes enfermedades se han asociado con variaciones de ADN de un solo nucleótido en elementos Alu que afectan los niveles de transcripción: [33]
- Enfermedad de Alzheimer
- Cáncer de pulmón
- Cáncer gástrico
Mutaciones humanas asociadas
- El gen ACE , que codifica la enzima convertidora de angiotensina , tiene 2 variantes comunes, una con una inserción de Alu ( ACE -I) y otra con la Alu delecionada ( ACE -D). Esta variación se ha relacionado con cambios en la capacidad deportiva: la presencia del elemento Alu se asocia con un mejor rendimiento en eventos orientados a la resistencia (por ejemplo, triatlones), mientras que su ausencia se asocia con el rendimiento orientado a la fuerza y la potencia. [34]
- La duplicación del gen opsina que resultó en la recuperación de la tricromacia en primates del Viejo Mundo (incluidos los humanos) está flanqueada por un elemento Alu , [35] implicando el papel de Alu en la evolución de la visión de tres colores.
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