El análisis de ensayos clínicos involucra muchos temas relacionados, que incluyen:
- la elección de una estimación (medida del tamaño del efecto ) de interés que esté estrechamente relacionada con los objetivos del ensayo,
- la elección y definición de conjuntos de análisis,
- la elección de un modelo estadístico apropiado para el tipo de datos que se están estudiando,
- contabilidad adecuada para el proceso de asignación de tratamiento ,
- manejo de datos faltantes ,
- manejo de múltiples comparaciones o criterios de valoración ,
- teniendo en cuenta los análisis intermedios y las adaptaciones de prueba ,
- y presentación de datos adecuada.
Un documento de orientación básico sobre este tema es la guía E9 de la Conferencia Internacional sobre Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos de Uso Humano . [1]
Elección del conjunto de análisis
No incluir a todos los participantes en el análisis puede sesgar los resultados del ensayo . Sin embargo, la mayoría de los ensayos no arrojan datos perfectos. " Protocolo de violaciónes" se pueden producir, por ejemplo, cuando los pacientes no reciben la intervención completa o la intervención correcta o unos pocos pacientes no elegibles están aleatoriamente asignados por error. A pesar de que la mayoría de los ensayos clínicos se planifican cuidadosamente, pueden surgir muchos problemas durante la realización del estudio. Algunos ejemplos son los siguientes:
- Los pacientes que no cumplen los criterios de inclusión y / o exclusión se incluyen en el ensayo.
- Un paciente se asigna al azar al tratamiento A, pero se trata con el tratamiento B,
- Algunos pacientes abandonan el estudio o
- Algunos pacientes no cumplen, es decir, no toman su medicación según las instrucciones, y así sucesivamente.
Como se trata
El análisis de tratamiento tiene la idea general de comparar a los sujetos según el régimen de tratamiento que recibieron. No considera qué tratamiento se les asignó para el tratamiento.
Intención de tratar
Los ensayos clínicos aleatorios analizados mediante el enfoque por intención de tratar (ITT) proporcionan comparaciones justas entre los grupos de tratamiento porque evita el sesgo asociado con la pérdida no aleatoria de los participantes. El principio básico de la ITT es que los participantes de los ensayos deben analizarse en los grupos a los que fueron asignados al azar, independientemente de si recibieron o se adhirieron a la intervención asignada. Sin embargo, los investigadores médicos a menudo tienen dificultades para aceptar el análisis ITT debido a problemas de ensayos clínicos, como datos faltantes o cumplimiento del protocolo .
Por protocolo
Este análisis se puede restringir solo a los participantes que cumplen con el protocolo en términos de elegibilidad, adherencia a la intervención y evaluación de resultados. Este análisis se conoce como análisis "en tratamiento" o "por protocolo". Un análisis por protocolo representa el "mejor escenario" para revelar el efecto del fármaco que se está estudiando. Sin embargo, al restringir el análisis a una población de pacientes seleccionada, no muestra todos los efectos del nuevo fármaco. Además, la adherencia al tratamiento puede verse afectada por otros factores que influyen en el resultado. En consecuencia, los efectos por protocolo tienen riesgo de sesgo, mientras que la estimación por intención de tratar no. [2]
Manejo de datos faltantes
Uno de los problemas más importantes al analizar un ensayo clínico es la ocurrencia del abandono. Según la Declaración de Helsinki , los pacientes en ensayos clínicos deben participar de forma totalmente voluntaria y deben tener derecho a abandonar el ensayo en cualquier momento. Este imperativo ético hace que los datos faltantes sean un problema inevitable de los ensayos clínicos y requiere métodos de análisis adecuados para dar cuenta de ello. Dado que los pacientes a menudo abandonan porque encuentran que un tratamiento no parece funcionar para ellos o porque causa efectos secundarios dañinos , los datos faltantes a menudo se correlacionan con la eficacia o seguridad del tratamiento. Este tipo de sesgo de selección hace que una evaluación confiable de los resultados de un ensayo clínico sea particularmente difícil. Los métodos para abordar los datos faltantes hacen suposiciones sobre la relación entre el abandono y los resultados del estudio para producir resultados que tengan en cuenta los datos faltantes. Debido a que las suposiciones subyacentes a un método en particular pueden ser inapropiadas para un estudio dado, se requiere cuidado y experiencia para abordar el problema.
Última observación llevada a cabo
Un método para manejar los datos faltantes es simplemente imputar , o completar, valores basados en datos existentes. Un método estándar para hacer esto es el método Last-Observation-Carried-Forward (LOCF).
El método LOCF permite el análisis de los datos. Sin embargo, investigaciones recientes muestran que este método proporciona una estimación sesgada del efecto del tratamiento y subestima la variabilidad del resultado estimado. [3] [4] Como ejemplo, suponga que hay 8 evaluaciones semanales después de la observación de referencia. Si un paciente abandona el estudio después de la tercera semana, este valor se "traslada" y se asume que es su puntuación para los 5 puntos de datos faltantes. La suposición es que los pacientes mejoran gradualmente desde el inicio del estudio hasta el final, por lo que llevar adelante un valor intermedio es una estimación conservadora de qué tan bien le habría ido a la persona si hubiera permanecido en el estudio. Las ventajas del enfoque LOCF son las siguientes:
- Minimiza el número de sujetos que se eliminan del análisis, y
- Permite que el análisis examine las tendencias a lo largo del tiempo, en lugar de centrarse simplemente en el punto final.
Sin embargo, la Academia Nacional de Ciencias , en un informe de asesoramiento a la Administración de Alimentos y Medicamentos sobre los datos faltantes en los ensayos clínicos, recomendó contra el uso no crítico de métodos como LOCF, afirmando que "Los métodos de imputación única, como la última observación realizada y la observación de referencia, "forward" no debe utilizarse como el enfoque principal para el tratamiento de los datos faltantes a menos que las suposiciones subyacentes estén científicamente justificadas ". [5]
La suposición básica que subyace a la LOCF —que los pacientes que reciben tratamientos mejoran, lo que hace que el tratamiento de los datos faltantes como si el pasado hubiera continuado siendo conservador— a menudo no es cierta. Muchos medicamentos tratan afecciones, como el cáncer , la insuficiencia cardíaca o el SIDA , en las que se espera que los pacientes empeoren o mueran mientras están bajo observación; y donde el éxito proviene de mantener el status quo, prolongar la vida o prevenir el deterioro, no curar o mejorar. Además, incluso los medicamentos curativos pueden tener efectos secundarios y problemas de seguridad dañinos y, a veces, mortales. Para estos tipos de contextos de ensayos, el manejo de los datos faltantes como si el pasado hubiera continuado sin cambios puede dar como resultado una notificación excesiva de la eficacia o una notificación insuficiente de los problemas de seguridad dañinos, sesgando los resultados de manera que el tratamiento en investigación parezca más seguro o más eficaz de lo que realmente es.
Además, incluso cuando no agregan sesgos inapropiados, los métodos de imputación simples sobrestiman la precisión y confiabilidad de las estimaciones y el poder del ensayo para evaluar el tratamiento. Cuando faltan datos, se reduce el tamaño de la muestra en la que se basan las estimaciones. Los métodos de imputación simples no tienen en cuenta esta disminución en el tamaño de la muestra y, por lo tanto, tienden a subestimar la variabilidad de los resultados.
Múltiples métodos de imputación
En cambio, el panel asesor de la Academia Nacional de Ciencias recomendó métodos que proporcionan tasas de error de tipo I válidas bajo supuestos explícitamente establecidos que tienen en cuenta el estado de los datos faltantes y el uso de múltiples métodos de imputación basados en todos los datos disponibles en el modelo. Recomendó un uso más generalizado de los métodos de ecuación de estimación generalizada y Bootstrap siempre que los supuestos subyacentes, como Missing at Random para los métodos GEE , puedan estar justificados. Aconsejó recopilar datos auxiliares que se cree que están asociados con los abandonos para proporcionar modelos más sólidos y fiables, recopilar información sobre el motivo del abandono; y, si es posible, hacer un seguimiento de los abandonos y obtener datos de resultados de eficacia. Finalmente, recomendó análisis de sensibilidad como parte de los informes de ensayos clínicos para evaluar la sensibilidad de los resultados a las suposiciones sobre el mecanismo de datos faltantes. [5]
Si bien los métodos recomendados por el informe de la Academia Nacional de Ciencias se desarrollaron más recientemente, son más sólidos y funcionarán en una variedad más amplia de condiciones que los métodos de imputación única como LOCF, ningún método conocido para manejar los datos faltantes es válido en todas las condiciones. Como señaló la Guía de principios estadísticos para ensayos clínicos de la Conferencia internacional sobre armonización E9 de 1998 , "Desafortunadamente, no se pueden recomendar métodos universalmente aplicables para manejar los valores faltantes". [1] El juicio médico y estadístico experto debe seleccionar el método más apropiado para las condiciones particulares del ensayo de las técnicas imperfectas disponibles, dependiendo de los objetivos, criterios de valoración, métodos estadísticos y contexto del ensayo particular.
Referencias
- ^ a b Conferencia internacional sobre armonización, Orientación para la industria E9, Principios estadísticos para ensayos clínicos , 1998
- ^ Sussman, Jeremy B .; Hayward, Rodney A. (4 de mayo de 2010). "Un IV para el RCT: utilizando variables instrumentales para ajustar la contaminación del tratamiento en ensayos controlados aleatorios" . BMJ (Ed. De investigación clínica) . 340 : c2073. doi : 10.1136 / bmj.c2073 . ISSN 1756-1833 . PMC 3230230 . PMID 20442226 .
- ^ Salim, Agus; MacKinnon, Andrew; Christensen, Helen; Griffiths, Kathleen (2008). "Comparación de estrategias de análisis de datos para el análisis por intención de tratar en diseños de prueba previa y posterior con tasas sustanciales de abandono". Investigación en psiquiatría . 160 (3): 335–345. doi : 10.1016 / j.psychres.2007.08.005 . PMID 18718673 .
- ^ Molnar, FJ; Hutton, B .; Fergusson, D. (2008). "¿El análisis que utiliza" la última observación llevada adelante "introduce sesgos en la investigación sobre la demencia?" . Revista de la Asociación Médica Canadiense . 179 (8): 751–753. doi : 10.1503 / cmaj.080820 . PMC 2553855 . PMID 18838445 .
- ^ a b Consejo nacional de investigación; División de Educación y Ciencias Sociales y del Comportamiento; Comité de Estadísticas Nacionales; Panel sobre el manejo de datos faltantes en ensayos clínicos (2010). La prevención y el tratamiento de los datos faltantes en los ensayos clínicos . págs. 110–112. doi : 10.17226 / 12955 . ISBN 978-0-309-15814-5. PMC 3771340 . PMID 24983040 .
- AR Waladkhani. (2008). Realización de ensayos clínicos. Una guía teórica y práctica. ISBN 978-3-940934-00-0